YAŞLANAN ERKEKTE ANDROJEN DÜŞÜKLÜĞÜNÜN KLİNİK ÖNEMİ VE ANDROPOZ

Prof.Dr. Kaan AYDOS

Yaşlanan erkekte androjen sekresyonundaki yaşa bağlı düşüşün tam ve ani olmaması nedeniyle “andropoz” terimi tartışılmakla birlikte, buna karşılık olarak PADAM (Partial or Progressive Androgen Deficiency of the Aging Male) ya da büyüme hormonu gibi diğer hormonlardaki azalmayı da göz önüne alarak PEDAM (Partial Endocrine Deficiency) ifadeleri de tercih edilmektedir.

Testosteron, pubertede sekonder seks karekterlerinin ortaya çıkmasından sorumlu bir hormondur. Libido ve cinsel arzuda potent bir etkisi bulunur. Anabolik etkisi ile kas, kemik, kemik iliği (eritropoez), immün sistem ve beyindeki metabolik olayları da düzenler. Bu nedenle, testosterondaki düşüklük ilgili olduğu metabolik olaylardan kaynaklanan belirtilerin görülmesine neden olacaktır (1).

Genel olarak bakıldığında PADAM sendromuna ait semptomlar kompleksi 3 grup halinde toplanabilir: psikolojik belirtiler, somato-vejetatif belirtiler ve seksüel yakınmalar (2).

Testosteronun psikolojik yapı üzerine etkileri

Testosteron düşüklüğünün psikolojik belirtileri cesarette azalma, depresif huy hali, irritabilite, anksiyete ve sinirliliktir. Motivasyon da azalma ve yorgunluk da eşlik eder.

Eksperimental çalışmalarda testosteronun hafıza üzerine olumlu etkileri bulunduğu ortaya konmuştur (3). Dihidrotestosteron (DHT) veya östrojenlerin ise bu etkiyi azalttıkları gözlenmiştir. Alzheimer hastalığı bakımından üzerinde araştırma yapılan bazı tür farelerde testosteron düşüklüğü neticesi erken hafıza defektlerinin geliştiği, testosteron replasmanını takiben ise düzeldiği bildirilmiştir (4). Ayrıca, hatırlama (cognition) bozukluklarının erkeklerde kadınlara göre daha fazla olduğu da bilinmektedir (5). Yaşlı erkeklerde testosteronun visuospatial cognition’ı düzelttiği gösterilmiştir (6).

Düşük testosteron seviyeleri ile halsizlik ve yorgunluk hissi genellikle birlikte görülmekte olup, testosteron replasmanı erkeğin kendini daha iyi hissetmesini sağlamaktadır. Depresyonlu hastalarda da testosteron düzeyleri sıklıkla düşük bulunmuştur (7). Ancak, testosteronun, yaşlı erkeklerde sıklıkla mevcut olan dysphoria durumunu düzeltebileceği konusunda veriler kısıtlıdır (8). Her ne kadar yaşlı erkeklerde testosteronun agresif davranışlar üzerine etkileri test edilmemiş ise de, hayvan çalışmalarında kastrasyonun agresyonu azalttığı gösterilmiştir (9).

Testosteron ve somato-vejetatif sistem

Burada eklem ve kas yakınmaları, terleme, sıcak basması, uyku ihtiyacında artış, uyku bozuklukları, kuvvette azalma ve kendini iyi hissetmeme ön plana çıkar. Bunlara hafıza ve konsantrasyon güçlüğü ile hafif aktiviteler de bile fiziksel yorgunluk eşlik eder. Vücut ve organların yağ kitleleri artarak, kardiyo-vasküler hastalık riski ile insüline direnç fazlalaşır. Kısmi androjen yetersizliği kemik kitlesinde ilerleyici bir kayba ve neticede osteoporoz gelişerek vertebra ve kalça kemiklerinde kırılma riskine yol açar. Özellikle bu son durumun sonuçları erkeklerde kadınlardan daha ağır seyretmektedir (10).

Kas kitlesi ve gücü yaşa bağlı olarak azalmaktadır. Ancak, kas kitlesinde ve gücündeki azalma yaşın yanı sıra, beslenme, fiziksel aktivite, IGF-1 ve serbest testosteron ile de yakından ilişkilidir (11). Testosteron eksikliğine bağlı şiddetli kas zayıflığı literatürde bildirilmiştir (12). Yaşlanmadan serbest oksijen radikalleri veya superoksid’e bağlı mitokondrial DNA hasarı sorumlu tutulmaktadır (13) Mitokondrial DNA ise, kas fonksiyonlarından sorumlu protein senteziyle ilgilidir. Gençlerle karşılaştırıldığı zaman, daha yaşlı olanlarda mitokondrial protein sentezinde belirgin düşüş ortaya çıkmaktadır (14). Vücutta enerji gerektiren aktivitelerin çoğunda mitokondrial DNA’nın gerekliliği göz önüne alınırsa ve yaşa bağlı olarak mitokondri fonksiyonlarındaki azalma ile birlikte düşünülürse, yaşlanma ile ortaya çıkan yorgunluk ve güçsüzlüğün izahı bununla ilişkilendirilebilir (13). Serbest testosteron düzeyi ile iskelet kası miyozin ağır zinciri (MHC) proteini sentezi arasında anlamlı ilişki mevcuttur (15). Hipogonadal erkeklerde testosteron verilmesini takiben MHC’de %46 artış görülür (16). Kasta esas kontraktil protein olan bu MHC’nin sentezinin ekzersiz ile etkilenmediği gösterilmiştir. Ama yaşlanmanın etkisi ve ekzersizin buna katkısı daha geniş araştırmalarla ortaya çıkarılmayı beklemektedir. Yaşlı erkeklerde testosteron tedavisi ile kas kuvvetinde artış sağlanabilmektedir (17). Aynı çalışmada kas içinde protein ve IGF-1 düzeylerinde artış da gözlenmiştir. Başka çalışmalarda testosteronun kas kitlesinde artış da yaptığı gösterilmiştir (18). Sih ve ark, plasebo ile karşılaştırdıklarında, 1 yıl süreyle testosteron uyguladıkları hipogonadal yaşlı erkeklerin kavrama kuvvetinde artış geliştiğini bildirmişlerdir (19). Bütün bu sonuçlar testosteronun yaşlı erkeklerde kas kuvvetini arttırdığı fikrini desteklemektedir.

Bazı çalışmalarda vücut yağ miktarının testosteron verilmesi ile azaldığı ileri sürülmüştür (20). Yaşa paralel olarak leptin düzeyinde artma da meydana gelir (21). Leptindeki bu artış, serum testosteronundaki düşüş ile ilişkilidir. Zaten testosteron verilmesini takiben leptinde de tekrar düşme başlar. Yaşlılarda görülen fizyolojik anoreksinin leptindeki artışdan kaynaklandığı ileri sürülmektedir (22).

Erkeklerin önemli bir kısmında yaşa bağlı olarak osteoporoz gelişir. Kesin sıklığı bilinmemekle birlikte %6 ile %10 arasında gelişebilmektedir (23). Bildirilmeyen olgular ve idiyopatik osteoporozis de düşünüldüğünde, bu sayının çok daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir (24). Bir erkeğin hayatı boyunca osteoporoza bağlı kırık geliştirme riski %29 olarak bildirilmiştir (25). Erkekte osteoporozun ikinci sıklıkta rastlanılan nedeni hipogonadizimdir ve semptomatik vertebra kırığı olan erkeklerin %20’sinde, femur başı kırığı olan yaşlı erkeklerin ise %50’sinde hipogonadizm bulunur (26). Yaşa bağlı olarak erkekte kemik mineral dansitesi düşer, femur boynu kırığı riski artar (27). Femur boynu kırığı erkekte önemli bir morbidite nedenidir (28). Minimal travmalaral bu kırıkların ortaya çıkışları, testosteron seviyesindeki düşüklük ile ilişkilendirilmiştir (29). Hipogonadizmin kemik dansitesi üzerine olan olumsuz etkisinin en çarpıcı kanıtı, kastrasyon yapılan erkeklerde 5 yıl içerisinde hızlı bir kemik kaybının gelişmiş olmasıdır (30). Hipogonadal osteoporozda hem kortikal hem de trabeküler kemik azalmaktadır. Hipogonadal erkeklerde testosteron replasmanı kemik mineral dansitesini artırır (31). Burada etkinin direkt testosteronun kendisine mi yoksa metaboliti olan östradiole mi ait olduğu kesin ortaya konmuş değildir. Transdermal testosteron uygulamalarının da bu tür olgularda kemik dansitesi üzerinde efektif olduğu başka çalışmalarda da gösterilmiştir (32).

Bütün veriler, yaşlı hipogonadal erkeklerde testosteronun kas kitlesi, kemik mineral dansitesi ve yağ kitlesi üzerine pozitif etkisi bulunduğunu vurgulamaktadır.

Testosteron ve koroner kalp hastalığı

Epidemiyolojik olarak incelendiğinde, düşük testosteron koroner kalp hastalığı için bir prediktör olarak görülmektedir (33). Anjiografik çalışmalarda düşük testosteron seviyesi ile ateroskleroz plaklarındaki artışın birlikteliği dikkat çekmektedir (34). Koroner kalp hastalıklarında miyokard iskemisi üzerine testosteronun akut anti-iskemik etkileri incelendiğinde, kısa süreli depresyonları azalttığı ortaya konmuştur (35). Başka bazı çalışmalarda da testosteron replasmanının anjina veya miyokard infarktüsü gelişimi ile bir ilişkisi bulunmadığı gösterilmiştir (36). Yaşlı erkeklerde testosteron replasmanının lipidler üzerine etkisi çok azdır. Testosterone undeconoate’ın erkekte anjinal semptomları azalttığı bildirilmiştir (37). Sonuç olarak görülmektedir ki, testosteronun erkekte kalp üzerine olumlu etkileri bulunmaktadır. Testosteronun kalp üzerine koruyucu etkileri bulunduğu başka araştırmacılarca da önerilmektedir (38). Ayrıca, fibrinolitik aktiviteyi artırarak ve fibrinojeni azaltarak da koroner arter hastalıklarını önlediği bildirilmektedir (39).

Testosteron ve prostat

Testosteronun prostat bezinin gelişimi konusundaki rolü yıllardan beri izah edilmiş olmakla beraber, testosteron ile prostat kanseri gelişimi arasında anlamlı bir ilişki gösterilememiştir. Testosteron seviyesinin hangi hastalarda prostat kanseri gelişeceği konusunda tahmin ettirici bir önemi de bulunmamaktadır (40). Testosteron replasmanının BPH ve prostat kanseri üzerine etkileri konusunda değişik fikirler ileri sürülmekte olup, kesin bir kanıya varmak için daha uzun süreli takip sonuçlarının beklenmesi gerektiği vurgulanmaktadır (36,40,41,42,43,44).

Testosteron, libido ve potens

Ereksiyonlarda zayıflama ve kısa sürme neticesi potens azalması, orgazm hissinde azalma, ejakulat volümünde düşüklük ve libido azalması yaşlanma ile ortaya çıkan androjen düşüklüğünün cinsel sistemdeki belirtilerini oluşturur. Ayrıca, uyku ve erken sabah ereksiyonları sayı ve rijidite bakımından da zayıflar (45).

Bir çok çalışmada testosteronun libidoyu düzelttiği bildirilmiştir (45). Testosteron seviyesinin potens ile sabit bir ilişkisi yoktur (46). Ancak, testosteronun olasılıkla nitrik oksid yolu üzerinden ereksiyonun kuvvetini etkilediği de gösterilmiştir (47).

Prematür andropoz

Erkekte erken androjen düşüklüğüne ve buna ait semptomlara yol açan değişik durumlar bulunmaktadır. Bunlar arasında inmemiş testis, torsiyon, orşit ve varikosel gibi testiste hasara neden olabilen konjenital veya akkiz hastalıklar sayılabilir (10). Adolesan dönemde varikosele %8 oranında rastlanılmaktadır. Tubüler fonksiyonlarda bozukluk yapmasının yanı sıra, Leydig hücrelerinin testosteron salgılama fonksiyonlarını da bozar. Buda, dördüncü ve beşinci dekadlarda varikoseli bulunmayan erkeklere göre ortalama 20 yıl daha erken testosteron düşüklüğü ve buna ait semptomların gelişmesine yol açar (48). Testis kanseri nedeniyle tedavi edilmiş ya da çok sayıda testis biyopsisi alınmış erkekler için de aynı durum söz konusu olabilir (10).

Obezite, serum testosteronunu düşürerek hipogonadizm semptomları yaratabilir. Gerçekten de vücut kitle indeksi (BMI) ile total testosteron konsantrasyonu arasında ters korelasyon bulunmaktadır. BMI arttıkça, serbest testosteron düşerek hipoandrojenizm belirtileri görülebilir (49).

Andropoz tanısı

Yaşlanan erkekte andropoz tanısı için semptomlara dayanan değişik skalalar geliştirilmiştir (Tablo 1) (50). Bunun yanısıra, yaşlı populasyonunda sık rastlanılan diyabet ve vasküler skleroz gibi sık görülen sistemik hastalıklar ile malignite sorgulanmalıdır. Fizik muayene sırasında testislerde küçülme ve kıvamında yumuşama ile pubik kıllanmada yetersizlik hipoandrojenizasyonu düşündüren bulgulardır.

Tablo 1. Yaşlanan erkekte semptom skalası. Semptomlar 1 (semptomun hiç bulunmaması), 2 (hafif derecede), 3 (orta derecede), 4 (şiddetli derecede) ve 5 (çok şiddetli) olmak üzere numaralandırılır.

Hipoandrojenik durumu ortaya çıkarmak için esas tanı total ve serbest testosteron ile bazen 5 alfa, 3 alfa-androstenediol düzeylerinin ölçülmesiyle konulur. Ayrıca, kemik mineral dansitesi ve serum lipitlerinin ölçülmesi de bunlara eklenilebilir. Prostatın rektal muayenesi, serum PSA düzeyinin tayini ve gerekiyorsa transrektal ultrasonografi ve prostat biyopsisi mutlak yapılması gereken incelemelerdir. Sonuç olarak, yaşlanan erkekte testosteron düzeyindeki düşmeye bağlı olarak bir takım hipoandrojenizasyon bulguları görülebilmektedir. Bu hastalarda önemli morbiditelere yol açabilecek bazı hastalıkların ortaya çıkabileceğini daima akılda tutarak, gerekli testlerin yapılması ve tedavi gerektirecek hastaların dikkatlice seçilmesinin gerekli olduğu kanısı edinilmektedir.

Kaynaklar

1. Bagatell CJ, Bremner WJ: Androgens in men-uses and abuses. N Eng J Med 1996; 334: 707-14.

2. Heinemann LAJ, Zimmermann T, Vermeulen A, Thiel C, Hummel W: A new “aging males” symptoms rating scala. Aging Male 1999; 2: 105-14.

3. Flood JF, Morley JE, Roberts E: Memory-enhancing effects in male mice of pregnenolone and steroids metabolically derived from it. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 1567-71.

4. Flood JF, Farr SA, Kaiser FE, et al: Age-related decrease of plasma testosterone in SAMP8 mice; replacement improves age-related impairment of learning and memory. Physiol Behav 1995; 57: 669-73.

5. Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D: Gender differences in cognitive function with age: the Rancho Bernardo Study. J Am Geriat Soc 1999; 47: 159-64.

6. Jankowsky JS, Oviatt SK, Orwall ES: Testosterone influences spatial cognition in older men. Behav Neurosci 1994; 108: 325-32.

7. Schweiger U, Deuschle M, Weber B, Korner A, Lammers CH, Schmider J, et al: Testosterone, gonadotropin, and cortisol secretion in male patients with major depression. Psychosom Med 1999; 61: 292-6.

8. Barrett- Connor E, Van Muhlen DG, Kritz-Silverstein D: Bioavailable testosterone and depressed mood in older men: the Rancho Bernardo Study. J Clin Endocr Metab 1999; 84: 573-7.

9. Morley JE: Androgens and aging. Maturitas 2001; 38: 61-73.

10. Comhaire FH: Andropause: hormone replacement therapy in the aging male. Eur Urol 2000; 38: 655-62.

11. Baumgartner RN, Waters DL, Gallagher D, Morley JE, Garry PJ: Predictors of skeletal muscle mass in elderly men and women. Mech Ageing Dev 1999; 107: 123-36.

12. Orrell RW, Woodrow DF, Barrett MC, et al: Testosterone deficiency myopathy. J R Soc Med 1995; 88: 454-6.

13. Sreekumaran Nair K: Age-related changes in muscle. Mayo Clin Proc 2000; 75(suppl): S14-S18.

14. Rooyackers OE, Adey DB, Ades PA, et al: Effect of age on in vivo synthesis rates of mitochondrial protein in human skeletal muscle. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 15364-9.

15. Balagopal P, Rooyackers OE, Adey DB, et al: Effects of aging on in vivo synthesis of skeletal muscle myosin heavy-chain and sarcoplasmic proteins in humans. Am J Physiol 1997; 273: E790-E800.

16. Brodsky IG, Balagopal P, Nair KS: Effects of testosterone replacement on muscle mass and muscle protein synthesis in hypogonadal men: a clinical research center study. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 3469-75.

17. Urban RJ, Bodenburg YH, Gilkison C, et al: Testosterone administration to elderly men increases skeletal muscle strength and protein synthesis. Am J Physiol 1995; 269: E820-6.

18. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, Berlin JA, Loh L, Lenrow DA, et al: Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 60 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 2647-53.

19. Sih R, Morley JE, Kaiser FE, et al: Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12 month randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1661-7.

20. Marin P, Krotkiewski M, Bjorntorp P: androgen treatment of middle-aged, obese men: effects on metabolism, muscle and adipose tissues. Eur J Med 1992; 1: 329-36.

21. Behre HM, Simoni M, Nieschlag E: Strong association between serum levels of leptin and testosterone in men. Clin Endocr 1997; 47: 237-40.

22. Morley JE, Thomas DR: Anorexia and aging: pathophysiology. Nutrition 1999; 15: 499-503.

23. Bilezikian JP: Osteoporosis in men. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3431-4.

24. Bain J: Andropause: testosterone replacement therapy for aging men. Can Fam Physican 2001; 47: 91-7.

25. Jones G, Nguyen T, Sambrook PN, Kelly PJ, Gilbert C, Eisman JA: Symptomatic fracture incidence in elderly men and women: the Dubbo Osteoporosis Study (DOES). Osteoporos Int 1994; 4: 277-82.

26. Jackson JA, Spiekerman AM: Testosterone deficiency is common in men with hip fracture after simple falls. Clinical Research 1989; 37: 131-6.

27. Kannus P, Parkkari J, Sievanen H, Heinonen A, Vuori I, Jarvinen M: Epidemiology of hip fractures. Bone 1996; 18: 57S-63.

28. Poor G, Atkinson EJ, O’Fallon WM, Melton LJ: Determinants of reduced survival following hip fractures in men. Clin Orthop 1995; 319: 260-5.

29. Jackson JA, Riggs MW, Spiekerman AM: Testosterone deficiency as a risk factor for hip fractures in men: a case-control study. Am J Med Sci 1992; 304: 4-8.

30. Stepan JJ, Lachman M, Zverina J, Pacovsky V, Baylink DJ: Castrated men exhibit bone loss: effect of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodelling. J Clinical Endocrinol Metab 1989; 69: 523-7.

31. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, et al: Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocr Metab 1999; 84: 1966-72.

32. Behre HM, Kliesch S, Leifke E, Link TM, Nieschlag E: Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. J Clinical Endocrinol Metab 1997; 82: 2386-90.

33. Phillips GB, Pinkernell BH, Jing TY: The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb 1994; 14: 701-6.

34. Chute CG, Baron JA, Plymate SR, Kiel DP, Pavia AT, Lozner EC, et al: Sex hormones and coronary artery disease. Am J Med 1987; 83: 853-9.

35. Rosano GM, Leonardo F, Pagnotta P, Pelliccia F, Panina G, Cerquetani E, et al: Acute anti-ischemic effect of testosterone in men with coronary artery disease. Circulation 1999; 99. 1666-70.

36. Hajjar RR, Kaiser FE, Morley JE: Outcomes of long-term testosterone replacement in older hypogonadal males: a retrospective analysis. J Clin Endocr Metab 1997; 82: 3793-6.

37. Wu SZ, Weng XZ: Therapeutic effects of an androgenic preparation on myocardial ischemia and cardiac function in 62 elderly male coronary artery disease patients. Chin Med J 1993; 106: 415-8.

38. Brain J: Andropause: testosterone replacement therapy for aging men. Can Fam Physician 2001; 47: 91-7.

39. Glueck CJ, Glueck HI, Stroop D, Speirs J, Hamer T, Tracy T: Endogenous testosterone, fibrinolysis, and coronary heart disease risk in hyperlipidemic men. J Lab Clin Med 1993; 122: 412-20.

40. Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Chan DW, Andres R, Fozzard JE, et al: Longitudinal evaluation of serum androgen levels in men with or without prostate cancer. Prostate 1995; 27: 25-31.

41. Fowler JE, Whitmore WF Jr: The response of metastatic adenocarcinoma of the prostate to exogenous testosterone. J Urol 1981; 126: 372-5.

42. Klepsch I, Maicanescu-Georgescu M, Marinescu L: Clinical and hormonal effects of testosterone undecanoate in male sexual impotence. Endocrinologie 1982; 20: 289-93.

43. Meikle AW, Arver S, Dobs ASS, Adolfsson J, Sanders SW, Middleton RG, et al: Prostate size in hypogonadal men treated with a nonscrotal permeation-enhanced testosterone transdermal system. Urology 1997; 49: 191-6.

44. Holmang S, Marin P, Lindstedt G, Hedelin H: Effect of long-term oral testosterone undecanoate treatment on prostate volume and serum prostate-specific antigen concentration in eugonadal middle-aged men. Prostate 1993; 23: 99-106.

45. Klepsch I, Maicanescu-Georgescu M, Marinescu L: Clinical and hormonal effects of testosterone undeconate (TU) in male sexual impotence. Endocrinologie 1982; 20: 289-93.

46. Korenman SG, Morley JE, Mooradian AD, et al: Secondary hypogonadism in older men: its relation to impotence. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 963-9.

47. Schirar A, Bonnefond C, Meusnier C, Devinoy A: Androgens modulate nitric oxide synthase messenger ribonucleic acid expression in neurons of the major pelvic ganglion in the rat. Endocrinology 1997; 138: 3093-102.

48. Comhaire F, Vermeulen A: Plasma testosterone in patients with varicocele and sexual inadequacy. J Clin Endocrine Metab 1975; 40: 824-9.

49. Vermeulen A, Goemaere S, Kaufmann JM: Testosterone, body composition and aging. J Endocrinol Invest 1999; 22: 110-6.

50. Heinemann LAJ, Zimmermann T, Vermeulen A, Thiel C, Hummel W: A new “aging males” symptoms rating scala. Aging Male 1999; 2: 105-14.

Bu makale Türk Fertilite Dergisinde yayınlanmıştır (2002)