Prof.Dr. Kaan AYDOS
Yaşlı erkekte üreme fonksiyonları
Her ne kadar, kadınla karşılaştırıldığı zaman yaşlı erkekler fertilitelerini daha ileri yaşlara kadar sürdürebilmekte ve 90 yaşın da bile babalıklar görülebilmekte olsa da, yaşa bağlı olarak fertilitede farklı derecelerde azalma ortaya çıkar.1,2 Değişik çalışmalarda sperm kalite ve kantitesinde yaşa bağlı bozulmaların ortaya çıktığı bildirilmektedir.3 Aynı zamanda, germ hücrelerinde apopitoza bağlı kayıp da artmaktadır.4 Ancak burada sıklıkla sorumlu tutulan neden, sperm kalitesindeki bozulmadan çok cinsel fonksiyonlarda yaşa paralel gelişen azalmadır. Yaşlanma ile motil sperm ve normal morfolojili sperm oranlarında orta derecede bir azalma ile karşılaşılırken, sperm yoğunluğunda dikkat çeker bir değişiklik gözlenmemekte hatta ejakulat volümünde ve ejakulasyon sıklığındaki azalmalara bağlı olarak artış bile görülebilmektedir.5,6 Bazı laboratuvar çalışmalarında yaşlı erkeklerin spermatozoalarının fertilizasyon kapasitelerinde bir etkilenme olmadığı da bildirilmektedir.7
Yaşlanma ve androjen düzeyleri
Gonadal androjenler içerisinde en önemlisi testosteron olup, %95’i testislerde Leydig hücrelerinde yapılır. Çoğu dokuda, lokal aromatizasyona uğrayarak östradiole çevrilir ya da 5 alfa-dihidrotestosteron’a (DHT) dönüşerek örneğin prostat dokusunda aktifleşir. Testislerde günde 0.24 mikromol testosteron sentezlenirken, adrenal kortekslerin kapasitesi ise esasen androstenedion olmak üzere 0.002 mikromol’dür.8
Wishart ve ark, serbest androjenleri esas alarak yaptıkları araştırmalarında testosteronda düşmenin 31 yaşından sonra başladığını ve daha sonra da devam ettiğini ortaya koymuşlardır.9 40-60 yaşları arasındaki erkeklerin %7’si, 60-80 arasındakilerin %21’i ve 80 üzerindekilerin ise %35’i normalin altında testosteron düzeylerine sahip olarak bulunmuşlardır.10 Diğer araştırıcılar ise bioaktif testosteronu ölçerek karşılaştırdıklarında 50-60 yaş arası erkeklerin yaklaşık yarısında normalin altında saptamışlardır.11 Yaşlanmaya bağlı androjenlerdeki düşüş özellikle 45-50 yaşlarında ve total testosterondaki düşmeyle ilişkili olarak ortaya çıkar.12 50 yaş üzeri erkeklerin yaklaşık 1/3’ünde erken sabah testosteron düzeyleri anlamlı şekilde düşerek 375 ng/dl’nin altına iner. Buda 20 – 40 yaş arası erkeklerin testosteron konsantrasyon yüzdelerinin 1/5 alt sınır grubuna karşılık gelmektedir. Ancak böyle bir eşik değeri her zaman anlamlı olmamaktadır, çünkü genç yaşlarındayken kısmen yüksek androjen düzeyine sahip olan erkeklerde ileri yaşlarda serum testosteronları >400 ng/dl olsa bile PADAM semptomları gelişebilirken, diğerleri < 350 ng/dl de bile belirti vermeyebilmektedirler. Bir çalışmada testosteron düzeyinin 12 nmol/L’nin altında olması hipoandrojenizm olarak yorumlanmış olmakla birlikte13, çoğu testlerde normal değer aralığı 10 ile 35 nmol/L arasında kullanılmaktadır.14
Testosteronun yaşa bağlı olarak düştüğü ilk olarak, Hollander tarafından spermatik ven kanında testosteron düzeylerinin ölçülmesi sırasında ortaya çıkarılmıştır.15 Bunu takiben yapılan çok sayıdaki çalışmada, testosterondaki bu düşüşün gerçekten yaşlanma olayı ile mi ilgili olduğu yoksa eşlik eden sistemik hastalıklar ya da kullanılan ilaçlara mı bağlı olduğu tartışmalı bir hale gelmiştir. Günümüzde anlaşılmıştır ki, bio-aktif (seks hormon bağlayan globulin-SHBG’e bağlı olmayan) testosterondaki yaşa bağlı düşüş, total testosterondaki düşüşden çok daha anlamlıdır.16 Dolaşımdaki testosteron üç fraksiyon halinde bulunur: serbest testosteron (totalin %2’sini oluşturur), albumine bağlı testosteron (totalin yaklaşık %40-60’ı) ve SHBG’e bağlı testosteron (totalin yaklaşık %40-60’ı). Albumine çok gevşek bağlandığı için, testosteron bundan kolayca ayrılıp biyolojik olarak aktif işlevlerde (hücre membranından geçip nukleusta gen aktivasyonu yaparak) bulunabilir. Bu nedenle, albumine bağlı testosteron ile serbest testosteron birlikte biyolojik olarak aktif testosteronu oluştururlar. SHBG’e çok sıkı bağlandığı için, testosteron bu fraksiyonundayken biyolojik bir aktivite gösteremez.17 Testosteronun bioaktivitesi için geliştirilen bir indeks “androjen indeksi” olup, 100 X total testosteron/SHBG şeklinde hesaplanılır.8
Andropoz semptomlarının ortaya çıkmasında esas sorumlu olan testosteron fraksiyonu biyoaktif olanıdır. Serum LH’da yaşa bağlı belirgin bir yükselme olmaksızın total testosteronda bir düşmenin gözlenmiş olması bunu destekler niteliktedir.18
Plazma testosteron düzeyindeki düşüş, hedef dokulardaki androjen konsantrasyonu ile de paralellik gösterir.19
Plazma total testosteron seviyesinde 25 (ort. 23 ± 7 nmol/l) ve 75 (ort. 16 ± 6 nmol/l) yaşları arasında ortalama %35 düşüş olmaktadır. Buda yaklaşık olarak her yıl için %0.4’lük bir düşüşe karşılık gelmektedir.20 Diğer bir ifadeyle her dekad için 110 ng/dl düşüş olmaktadır.21 Albumine bağlı testosteron ile serbest fraksiyon için bu düşüş daha hızlı gerçekleşmektedir: sırasıyla %1/yıl ve %1.2/yıl. Serbest testosteron seviyesinde aynı yaş aralığındaki düşüş ise 430 ± 100’den 220 ± 80 pmol/l’e, yani %50-60 oranında gerçekleşmektedir.22 Serbest testosteronun çok daha fazla düşmesinin nedeni SHBG’deki yaşa bağlı konsantrasyonundaki artış ve neticede testosteron bağlama kapasitesindeki artıştır. SHBG konsantrasyonu her yıl %1.2 oranında artar.20 SHBG’deki bu artışın kesin nedeni ise tam anlamıyla aydınlatılmış değildir. Ancak, plazma büyüme hormonundaki yaşa bağlı düşüş ile serbest östradiol / serbest testosteron oranındaki artışın burada sorumlu olabileceği ileri sürülmektedir.22 Periferik yağ dokusundaki artış da, aromataz aktivasyonu yoluyla serum östrojenindeki artışı hızlandırmaktadır. Artan östrojen ise karaciğerde SHBG sentezini artırır.
Testosteronun 5a redüksiyona uğramış metaboliti olan DHT plazma düzeyi ise yaşlanma ile pratik olarak bir değişim göstermez.23
Her ne kadar serbest testosteron düzeyi yaşa bağlı olarak düşmekteyse de, bireyler arasında önemli farklılıklar da gözlenmektedir. 75 yaşın üzerindeki erkeklerin yaklaşık %20’sinde testosteron seviyesi genç erkeklerin normal değerler aralığının üst çeyreği içerisinde bulunurken, %25’inde hipogonadal düzeyde belirgin düşme vardır (< 11 nmol/l total ve < 220 pmol/l serbest testosteron).24
İleri yaşlarda görülen hipoandrojenizm durumu genellikle orta şiddette olup, PADAM; parsiyal androjen yetersizliği, ifadesi ile tanımlanmaktadır. Ancak unutulmamalıdır ki, yaşlı erkeklerde testosteron düzeyinin hesaplanması için kullanılan değerler, genç erkeklerden elde edilen verilere dayanmaktadır. Bu değerlerin yaşlı erkekler için de geçerli olup olmayacağı tartışma konusudur. Gerçekten de, androjenlere karşı dokuların hassasiyeti gençlerde ve yaşlılarda farklı olabilir.
Yaşlanmanın yanı sıra, plazma testosteron düzeyini etkileyebilecek ve bireyler arasında farklılıklara neden olabilecek başka faktörler de mevcuttur. Örneğin genetik faktörler bunda önemli rol oynayabilir ve serbest testosteron düzeyindeki değişikliklerden %30 oranında sorumlu tutulmaktadır.25 Diğer yandan, testosteron salgılanmasındaki mevsimsel değişiklikler (sonbaharda en yüksek) ve pulsatil karakteri de bilinmelidir.26,27 Erken sabah saatlerinde plazma testosteron düzeyi, öğleden sonrakine göre belirgin yüksek bulunur. Burada LHRH ve LH’daki pulsatil salınımdaki değişiklikler sorumludur. Yaşlanma ile bu ritm ilerleyici olarak bozulur, ve sonuçta tamamen kaybolur. O nedenle, genç ve yaşlı erkeklerde öğleden sonra alınan kan örneklerinde serum testosteron düzeyleri arasındaki fark orta dereceden bulunurken, sabah alınan örneklerde bu fark daha belirgin hale gelir.19 Obezite de olasılıkla insülin direncine bağlı hiperinsülinizm yoluyla SHBG düzeyini düşürerek total testosteron azalması yapabilir.22 Morbid obezitede (BMI > 35) serbest testosteron da düşer. Diyetin de önemi vardır. Vejeteriyanlarda SHBG yükselir ve serbest testosteron düşer.28 Sigara içenlerde içmeyenlere göre testosteron düzeyi %5-15 daha yüksek bulunmuştur.29 Alkolikler ve ilaç alışkanlığı olanlarda ise testosteron değerleri daha düşük kalmaktadır.30 Ağır spor aktiviteleri ve fiziksel stresin de kortikotropin salgılatıcı hormon üzerinden GnRH sekresyonunu baskılayarak, biyolojik-aktif testosteronu düşürdüğü, SHBG’ü artırdığı ortaya konulmuştur.31 Psikolojik stres, depresyon ve diyabet, romatoid artirit, karaciğer yetersizliği, böbrek yetersizliği ve akciğer hastalıkları gibi kronik hastalıklarda da hipogonadotropik hipogonadizm görülebilmektedir.32,33
Yaşlılarda plazma testosteron düzeyini yorumlarken göz önünde bulundurulması gereken bir diğer önemli husus ise bu yaş grubunda antihipertansifler, hipnotikler, nöroleptikler, kortikoidler gibi ilaçların sıklıkla kullanılabildiği ve buna bağlı testosteron seviyesindeki düşüşün artacağıdır.34
Yaşlı erkeklerde testosterondaki düşüşün mekanizması
Testiküler fonksiyonlarda yaşa bağlı azalmanın kompleks bir mekanizması vardır. Yaşlanma ile paralel olarak bir Sertoli hücre markırı olan inhibin-B kan düzeyinde ve inhibin-B / FSH oranında belirgin düşüş meydana gelmektedir.35 Bununla ilgili olarak yapılan çalışmalarda Leydig hücrelerinde sayıca azalma36 ve testiküler perfüzyonda bozulma37 saptanmıştır. Ayrıca, Leydig hücrelerinde testosteron sentezinden sorumlu enzim aktiviteleri de yaşla paralel olarak azalmaktadır.38 Rat’larda Leydig hücrelerinde yapılan bir protein olan steroidojenik akut regülatör protein (STAR)’deki azalma ile testosterondoki düşüklük de birlikte görülmektedir.39 Dışarıdan hCG verildiği zaman, gençlerle karşılaştırıldığında yaşlılarda Leydig hücreleri daha az testosteron yaparlar.40 Leydig hücrelerinin bu fonksiyon bozukluğu ya da sayıca azalması, hCG ile uyarıma karşı testosteron yanıtında yetersizlikle kendini belli eder.41 Eğer Leydig hücre fonksiyonları bozulmuş ve testosteron sentezi düşmüş ise, normalde LH sekresyonunda da bir artma beklenilir. Oysa yaşlı erkeklerde, hipotalamus-hipofiz-testis aksının steroid hormonlarının inhibisyonuna (feedback) olan duyarlılıklarındaki azalma ya da GnRH boluslarının salınımında ve bunun neticesinde LH pulslarının amplitüdündeki azalma sonucu, LH seviyesi sıklıkla düşmüş veya normal bulunmaktadır.42 Gerçekten de, plazma testosteron düzeyi ile LH salınım amplitüdü arasında önemli bir paralellik bulunmaktadır.43 Ancak, testosteron düzeyinde yaşa bağlı düşüşte gerek testiküler gerekse hipotalamik faktörlerin bir arada bulundukları göz önüne alınarak, gonadotropinlerin GnRH uyarımına normal yanıt vermeleri primer hipotalamik bir fonksiyon bozukluğunun sorumlu olabileceği görüşünü desteklemektedir.44
Serum 5 DHT konsantrasyonunda yaşa bağlı değişiklik daha az belirgindir. Değişmediği, yükseldiği ya da düştüğü konusunda değişik gözlemler bildirilmiştir.23,45,46 Zaten 5 DHT’un hangi serum konsantrasyonunun prostat gibi hedef organlar içindeki lokal konsantrasyonuna karşılık geldiği de açık değildir.47
Adrenal androjenlerde yaşa bağlı düşüş: adrenopoz
Kantitatif anlamda en önemli androjenler her ikisi de adrenalden salgılanan dehydroepiandrosteronesulfate (DHEAS) ve yaklaşık %50’si periferde DHEAS’dan oluşan dehydroepiandrosterone (DHEA)’dır. Ancak, bunların androjen reseptörlerine afiniteleri diğer androjenlerden daha düşük olduğu için zayıf androjenler olarak bilinirler. Yine de periferik dokularda intrakrin olarak hem testosterona hem de östrojenlere dönüşebilmektedirler.48
Testosteron günde 4-8 mg salgılanırken, DHEAS 25-30 mg, DHEA ise 4-5 mg miktarlarda yapılırlar. Plazma DHEA ve DHEAS seviyeleri 30 yaşından itibaren hızlı bir düşüş göstererek, 75 yaşında plazma seviyeleri 30 yaşındakinin %25’inden daha azdır.45 Ancak bu düşüş de bireyler arasında büyük farklılıklar ortaya koymaktadır. Adrenal korteksten daha az miktarda salgılanan androstenedione miktarı da yaşlanma ile yaklaşık %50 düşüş gösterir.
Adrenal kaynaklı DHEA(S) düzeylerinde yaşlanma ile belirgin düşüş görülmesi, bu steroidlerin de fizyolojik yaşlanma sürecinde etkili olabileceğini düşündürmektedir. Ancak, bunların zayıf androjenik etkilerinin yanı sıra fizyolojik rolleri konusunda bilgilerimiz kısıtlıdır.
DHEA(S); periferik dokularda aktif androjenler olan testosteron ve dihydrotestosterona dönüşür ve yine burada inaktif metabolitlerine yıkılırlar. Bu aktif androjenler ise kana geçmezler. İşte bu nedenle, dokunun lokal ihtiyacına bağlı olarak aktif androjenleri lokal olarak oluşturdukları düşünülmektedir.49 Lokal oluşan androjenlerin klinik önemi tam bir açıklık kazanmamıştır. Adrenal androjenlerin prostatta büyümeyi ve karsinomu uyardıkları bilinmektedir. Kastrasyonu takiben, doku içi DHT konsantrasyonu hala 65 yaşındaki sağlıklı bir erkeğinkinin %40’ı seviyesinde kalabilmektedir. Diğer yandan, her iki testisin doğuştan gelişmediği ve adrenokortikal fonksiyonları normal erkeklerde ise hipoplastik bir prostatın bulunması, adrenal androjenlerden in situ oluşan DHT’un anlamlı bir prostat gelişiminde yetersiz kaldığını ortaya koymaktadır.50 Bütün bunlar göz önüne alındığında, DHEA(S) seviyelerinde yaşa bağlı düşüşün yaşlanan erkekte klinik semptomatolojiden sorumlu olduğunu ileri sürmek için çok erken olduğu anlaşılmaktadır. Yine de, dışarıdan DHEA verilerek plazma DHEA(S) düzeylerinin erişkin erkek sınırları içerisine getirildiği yaşlılarda fiziksel ve psikolojik belirgin bir iyileşmenin sağlanabileceği de bir çok çalışmada bildirilmiştir.51
Kaynaklar
1. Deslypere JP, Vermeulen A. Leydig cell function in normal men: Effect of age, life style, residence, diet and activity. J Clin Endocrinol Metab 1984; 59: 955-962.
2. Silber SJ. Effects of age on male fertility. Semin Reprod Endocrinol 1991; 9: 241-8.
3. Longcope E. The effect of human chorionic gonadotropin on plasma steroid levels in young and old men. Steroids 1973; 21: 583.
4. Wang C, Hikim APS, Lue YH, Leung A, Baravarian S. Swerdloff RS. Reproductive aging in the Brown Norway rat is characterized by accelerated germ cell apoptosis and is not altered by luteinizing hormone replacement. J Androl 1999; 20: 509-18.
5. Nieschlag E, Lammers U, Freischem CW, Langer K, Wicking EJ. Reproductive function in young fathers and grand fathers. J Clin Endocrinol Metab 1982; 55: 671-81.
6. Schwardz D, Mayaux MJ, Spira A, Muscato MC, Jouannet P, Czyglitz F, David G. Semen characteristics as a function of age in 833 fertile men. Fertil Steril 1983; 39: 530-1.
7. Guanes PP, Gallardo E, Levy M, Simo C, Remohi J, Pellicer A. Effect of age on sperm fertilizing potential: oocyte donation as a model. Hum Reprod 1996; 52: Abstract 112.
8. Basaria S, Dobs AS. Hypogonadism and androgen replacement therapy in elderly men. Am J Med 2001; 110: 563-72.
9. Wishart JM, Need AG, Horowitz M, Morris HA, Nordin BE. Effect of age on bone density and bone turnover in men. Clin Endocrinol 1995; 42: 141-6.
10. Vermeulen A, Deslypere JP. Testicular endocrine function in the ageing male. Maturitas 1985; 7: 273-9.
11. Koremann SG, Morley JE, Mooradian AD. Secondary hypogonadism in older men: its relation to impotence. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71: 963-9.
12. Comhaire FH. Andropause: hormone replacement therapy in the aging male. Eur Urol 2000; 38: 655-62.
13. Vermeulen A, Kaufman JM. Aging of the hypothalamic pituitary-testicular axis in men. Horm Res 1995; 43: 25-8.
14. Bain J. Andropause: testosterone replacement therapy for aging men. Can Fam Physican 2001; 47: 91-7.
15. Hollander N, Hollander VT. The microdetermination of testosterone in human spermatic vein blood. J Clin Endocrinol Metab 1958; 18: 966-71.
16. Pearson UJD, Blackman MR, Metter EJ, Waclawiw Z, Carter HB, Harman JM. Effect of age and cigarette smoking on longitudinal changes in androgens and SHBG in healty males. Ann Meeting Endocrin Soc (Bethesda) 1995; 77: P2-129.
17. Nankin HR, Calkins JH. Decreased bioavailable testosterone in aging normal and impotent men. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 1418-20.
18. Morley JE. Testosterone replacement and the physiologic aspects of aging in men. Mayo Clin Proc 2000; 75 (suppl): S83-S87.
19. Deslypere JP, Vermeulen A. Aging and tissue androgens. J Clin Endocrinol Metab 1981; 35: 430-4.
20. Gray A, Feldman HA, McKinlay JB, Longcope C. Age, disease and changing sex hormone levels in middle-aged men: results of the Massachusettes male aging study. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1016-25.
21. Morley JE, Kaiser FE, Perry HM, et al. Longitudinal changes in testosterone, luteinizing hormone, and follicle-stimulating hormone in healthy older men. Metabolism 1997; 46: 410-3.
22. Vermeulen A, Kaufmann JM, Giagulli VA. Influence of some biological indices on sex hormone binding globulin and androgen levels in aging and obese males. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1921-7.
23. Gray A, Feldman H, McKinlay JB, Loncope C. Aging, disposal and changing sex hormone levels in middle aged men: results of the Massachusetts Male Aging Study. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 1016-25.
24. Kaufman JM, Vermeulen A. Androgens in male senesence. In: Nieschlag E, Behre HM (eds). Testosterone action, deficiency, substitution, 2nd ed, s. 437-71, Berlin, Springer, 1997.
25. Meikle AW, Bishop T, Stringham JD, West DW. Quantitating genetic and non genetic factors to determine sex steroid variation in normal male twins. Metabolism 1986; 35: 1090-5.
26. Smals AGH, Kloppenburg PWC, Benraad TJ. Circannual cycles in plasma testosterone levels in men. J Clin Endocrinol Metab 1976; 42: 479-82.
27. Veldhuis JD, King JC, Urban RJ, Rogol AR, Evans WS, Kolp LA et al. Operating characteristics of male hypothalamo-pituitary gonadal axis: pulsatile release of testosterone and follicle stimulating hormone and temporal coupling with luteinizing hormone. J Clin Endocrinol 1987; 65: 929-47.
28. Key T, Roe L, Thorogood M, More JW, Clark MC, Wang DY. Testosterone, sex hormone binding globulin, calculated free testosterone and estradiol in male vegetarians and omnivores. Br Med J 1960; 64: 111-9.
29. Dai WS, Gutai JP, Kuller LH, Cauley JA. Cigarette smoking and serum sex hormones in man. Am J Epidemiol 1988; 128: 796-800.
30. Cicero TJ: Alcohol induced defects in the hypothalamo-pituitary-luteinizing hormone action in the male. Alcoholism 1992; 6: 207-15.
31. Bernton E, Hoover D, Galloway R, Popp K. Adaptation to chronic stress in military trainees: Adrenal androgens, testosterone, glucocorticoids, IgF-1 ve immune functions. Ann New York Acad Sci 1995; 774, 217-31.
32. Nilsson P, Möller L, Solstad K. Adverse effects of psychosocial stress on gonadal function and insulin levels in middle aged males. J Int Med 1995; 237: 479-86.
33. Turner HE, Wass JAH. Gonadal function in men with chronic illness. Clin Endocrinol 1997; 47: 379-401.
34. MacAdams MP, White RH, Chipps BE. Reduction of serum testosterone levels during chronic glucocorticoid therapy. Ann Intern Med 1986; 104: 648-51.
35. Mahmoud AM, Goenmaere S, De Bacquer D, Comhaire FH, Kaufman JM. Serum inhibin B levels in community-dwelling elderly men. Clin Endocrinol. 36. Neaves WB, Johnson L, Porter JC, Parker CR, Petty CS. Leydig cell numbers, daily sperm production and gonadotropin levels in aging men. J Clin Endocrinol Metab 1984; 49: 269-75.
37. Sasano N, Ichijo S. Vascular patterns of the human testis with special reference to senile changes. Tohoku J Exp Med 1969; 99: 269-76.
38. Vermeulen A. Clinical review: androgens in the aging male. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73: 221-4.
39. Leers-Sucheta S, Stocco DM, Azhar S. Down-regulation of steroidogenic acute regulatory (StAR) protein in rat Leydig cells: implications for regulation of testosterone production during aging. Mech Ageing Dev 1999; 107: 197-203.
40. Longcope E. The effect of human chorionic gonadotropin on plasma steroid levels in young and old men. Steroids 1973; 21: 583.
41. Rubens R, Dhondt M, Vermeulen A. Further studies on Leydig cell function in old age. J Clin Endocrinol Metab 1984; 39: 40-5.
42. Winters SJ, Atkinson L. Serum LH concentration in hypogonadal men during transdermel testosterone replacement therapy through scrotal skin: further evidence that ageing enhances testosterone feedback. Clin Endocrinol 1997; 47: 317-22.
43. Vermeulen A, Kaufman JM, Deslypere JP, Thomas G. Attenuated LH amplitude but normal LH pulse frequency and its relation to plasma androgens in hypogonadism of obese men. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1140-6.
44. Kaufman JM, Giri M, Deslypere JP, Vermeulen A. Influence of age on the responsiveness of the gonadotrophs to luteinizing hormone releasing hormone in males. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 1255-60.
45. Vermeulen A. Dehydroepiandrosterone and aging. Ann New York Acad Sci 1995; 774: 121-5.
46. Tsitouras P, Bulat T. The aging male reproductive system. Endocrinol Metab Clin North Am 1995; 24: 297-312.
47. Mooradian AD, Morley JE, Korenman SG. Bological actions of androgens. Endocrinol Rev 1987; 8: 1-19.
48. Labrie F. DHEA and the intracrine formation of androgens and estrogens in peripheral target tissues: its role during aging. Steroids 1998; 63: 322-8.
49. Labrie F, Belanger A, Simard J, Van Luu V, Labrie C. DHEA and peripheral androgens and estrogens formation: intracrinology. Ann New York Acad Sci 1993; 5: 774.
50. Vermeulen A. Andropause. Maturitas 2000; 34: 5-15.
51. Yen SCC, Morales AJ, Khorran O. Replacement of DHEA in aging men and women: potential remedial effects. Ann New York Acad Sci 1995; 774: 128-42.
Bu yazı Klinik Bilimler ve Doktor Dergisi’nde yayına kabul edilmiştir (12/08/2002)
