Prof.Dr. Kaan AYDOS
Testisler immünolojik olarak özelliği olan organlardır. Testis içinde immün reaksiyonlar, vücudun diğer organlarına göre daha zayıf görülürler. Geç spermatositler, spermatidler ve spermatozoa immün sistem için yabancı olan antijenler taşırlar. Oysa buna karşı immün bir yanıt meydana gelmemektedir. Embriyogenezis sırasında immün sistemin kendi antijenlerine karşı tolerans geliştirmesinden çok sonra, puberte ile birlikte spermatogenezin başlamasını takiben gelişen germ hücreleri üzerinde vücudun tolerans sistemlerine yabancı yeni antijenler eklenirler. İşte, spermatogenez sırasında farklılaşan germ hücrelerinin eksprese etmeye başladığı ama vücudun tanımadığı böyle yeni antijenlere karşı immün sistemin de otoimmün bir reaksiyon başlatması beklenir. Oysa normal koşullarda böyle bir otoimmün reaksiyon görülmemektedir.
İmmün sistemin sperme karşı neden yanıtsız kaldığı tam izah edilmiş değildir. Erkekte normalde seminifer tubüller arasındaki doku aralığında başka immün kompetan dokularda olduğu gibi makrofajlar, lenfositler ve lenfatikler mevcut iken, seminifer tubüllerin içerisinde immün sistem hücreleri bulunmamaktadır (El-Demiry 1985; Gilula 1976). Bu histolojik bulgulara dayanılarak, germ hücrelerini morfolojik ve humoral olarak interstisiyel dokudan ayıran bir kan-testis bariyeri bulunduğu önerilmektedir. Bu bariyerin elemanları hücreler, immünosupresif moleküller ve bazı tam tanımlanmamış genetik faktörlerdir. Bunların hepsinin birlikte katkıları neticesi, seminifer tubüller içerisinde ayrı bir özel tolerans bölgesi meydana getirilmiş olunur.
Kan-testis bariyerinin morfolojik yapısını ise iki hücre grubu oluşturur: peritubüler miyoid hücreler ve Sertoli hücreleri. Her ne kadar miyoid hücreler bazı hayvan türlerinde immünglobülinler gibi büyük molekülleri tubül lümenin dışında tutmaktaysalar da, insanlarda fonksiyonel olarak önemleri daha azdır (Tung 1971). Bariyerin oluşturulmasında morfolojik olarak esas öneme sahip olan hücre Sertoli hücreleri ve bunların aralarında yaptıkları özelleşmiş epitel bağlantılarıdır. Sıkı bağlantı noktaları (tight junctions) olarak adlandırılan bu tıkayıcı bağlantılar epitel hücreleri arasında vücudun en sıkı bileşkesini oluştururlar ve kan-testis bariyerinde çok önemli rol üstlenirler (Gilula 1976). Her ne kadar puberte öncesi testislerde büyük moleküller kolayca penetre ederek tubül lümenine geçebilirlerse de, puberteden sonra Sertoli hücreleri arasında sıkı bağlantı komplekslerinin oluşması germ hücrelerinin bulunduğu kompartımanı lenfositlerden, immünglobulinlerden ve diğer solubl immün mediatörlerden efektif biçimde izole eder. Bazal kompartıman büyük hücrelerle infiltre olurken, artık sıkı bağlantı noktalarının oluşturduğu bariyerin ötesinde adluminal alana bu moleküller giremezler (Connell 1978).
Diğer yandan, sperm antijenlerinin immün sistemden tümüyle izolasyonunda sadece Sertoli hücreleri arasındaki sıkı bağlantı kompleksleri sorumlu değildirler. Çünkü bu komplekslerin yoğunluğu seminal kanallar boyunca büyük değişiklikler gösterir. Dolayısıyla kan-testis bariyerinin bütünlüğünde ciddi bölgesel farklılıklar oluştururlar. Örneğin bazı hayvanlarda enjekte edilen IgG antisperm antikorları seminifer tubüller içerisinde spermde görülemezken, rete testis ve efferent kanallar içerisindeki sperm üzerinde bulunabilmektedirler (Tung 1971). O halde, sıkı bağlantı kompleksleri bazı alanlarda daha zayıf kalmaktadır. Benzer şekilde, efferent tubüllerde bu bağlantıların büyük moleküllerin geçmesine izin verecek şekilde büyük açıklıklar içerdiği de başka çalışmalarda ortaya konmuştur (Anderson 1988). Rete testis ve epididimde morfolojik bariyerin zayıfladığı bu bölgelerdeki epitel tabakasının lenfosit ve makrofaj bulundurduğu diğer çalışmalarda da vurgulanmıştır (Wang 1983).
Kan-testis bariyerindeki anatomik açıklıklara rağmen immün yanıtın oluşmaması nedeniyle, hücresel immün mekanizmada bir baskılanma (downregulation) bulunabileceği önerilmektedir. Sperme karşı tolerans kazanılmasında bu immünite azalması, normal Sertoli hücresi-immün sistem reseptör etkileşiminden farklı bir mekanizmayla gerçekleşir. Buna aktif immünsupresyon adı verilir (Tung 1980). Aktif immünsupresyon; anatomik olarak zayıf noktalardan bir miktar sperm antijenlerinin sürekli sızması ile meydana gelmektedir. Neticede T-supresör hücrelerin uyarılması ile immün sistemde desensitizasyon ortaya çıkar. Böylece spermlerdeki bu sızıntı tolere edilir hale gelir. Aynı allerjenler için yapılan tedaviye benzer şekilde gerçekleşir. Buna karşılık, vazektomi ya da travma gibi büyük miktarda sperm antijenlerinin ortaya çıktığı durumlarda artık immün yanıtın şiddeti patolojik sınırlara erişir.
Yukarıdaki teoriyi destekleyen bir çalışmada, deneysel allerjik orşit oluşturulan bir hayvanın T-lenfositleri başka bir hayvana enjekte edildiğinde, bu hayvanda da benzer orşit tablosu ortaya çıkmaktadır (Mahi-Brown 1987). Orşitin ilk görüldüğü alan ise, kan-testis bariyerinin anatomik olarak zayıfladığı rete testis olmuştur. Dolayısıyla, alıcı hayvanda sperm antijenlerinin reaksiyon yapabilmesi için kan-testis bariyerinin etkilenmesi gerekmemektedir, burada lenfositlerle aktarılan hücresel immün sistem rol oynamaktadır.
Aktif immünsupresyon oluşmasında dolaşıma sızan sperm antijenlerinin kaynağı; rete testis ve efferent kanallar ile spermatogoniumlar ve preleptoten spermatositlerdir (Yule 1987).
Sitokinler ve diğer humoral mediatörler de aktif immünsupresyonda etkili olmaktadırlar. gama-interferon, soluble Fc reseptörü ve TGF-beta immünsupresyon özellikleri bulunan sitokinlerdir. Testosteron da T-supresör lenfositleri uyarıcı etkisiyle aktif immünsupresyona katkıda bulunur (Lehmann 1988). Testosteron, serum antisperm antikor miktarı ile ters korelasyon gösterir (Kelly 1995). Ayrıca, seminal plazmada da spermi kadın genital sisteminde koruyacak immün modülatörler tanımlanmıştır. Bazı hayvanlarda spontan allerjik orşitin ortaya çıkması (Teucher 1985) ya da doğal olarak antisperm antikor taşımaları genetik bağlantıları da düşündürmektedir (Madrigal 1986).
Seminifer tubüllerde az sayıda immün hücre bulunmasına karşın, epididimler bol miktarda lenfosit ve makrofaj içerirler. Epididim epitelyumunda T-supresör hücreler hakim iken, interstisiyumda lenfosit populasyonunun büyük kısmını T-helper hücreler oluşturur. Bu bulgular epididimin immün mekanizmada önemli rol oynadığını göstermektedir. Örneğin, vazektomize erkeklerin ejakulatındaki lökosit sayısı, normal erkeklerinkinden anlamlı derecede düşüktür (Olsen 1984). Erkek üreme sisteminde antikor sekresyonu ve hücresel immünitenin en olası kaynağı olarak epididim önerilmektedir.
Vaz deferens de immünolojik tolerans mekanizmasında rol alır, çünkü vaz epitelyumunda T-lenfositler ve makrofajlar bulunur (el-Demiry 1985). Diğer yandan, vaz deferensler hem spermin epididimden hızla ejakulatör kanallara geçmesini kolaylaştırırlar, hem de prostattan gelecek enfeksiyonlara karşı bir engel teşkil ederler.
Seminal veziküllerin lümeninde ve interstisiyumunda kısmen daha az immün hücre bulunur. Ama sekresyonu yüksek düzeyde immünosüpresif maddeler içerir. Araştırmalar seminal veziküllerin lümeninde makrofajlar tarafından sperm otofajisinin gerçekleştiğini ortaya koymuştur (Shimada 1996). Genel olarak seminal veziküllerde nonspesifik bir immün fonksiyonun varlığı kabul edilmektedir.
Yüksek oranda T ve B lenfosit içermeleri nedeniyle prostat immünolojik olarak aktif bir organ olarak kabul edilmektedir. Antikor yapan B lenfositlerin deposu olarak prostat, seminal kanal sekresyonlarında bulunan antikorların da kaynağıdır. Diğer yandan prostat ürogenital sistemin de önemli bir enfeksiyon ve enflamasyon kaynağıdır. Özellikle prostatit sık konulan bir tanıdır.
KAYNAKLAR
2. Agarwal A. Treatment of immunological infertility by sperm washing and intrauterine insemination. Arch Androl 1992 Nov-Dec;29(3):207-13.
3. Alexander NJ, Sampson JH, Fulgham DL. Pregnancy rates in patients treated for antisperm antibodies with prednisone. Int J Fertil 1983;28(2):63-7.
4. Alexander NJ. Treatment for antisperm antibodies: voodoo or victory? Fertil Steril 1990 Apr;53(4):602-3.
5. Anderson DJ, Alexander NJ, Fulgham DL, Vandenbark AA, Burger DR. Immunity to tumor-associated antigens in vasectomized men. J Natl Cancer Inst 1982 Sep;69(3):551-5.
6. Anderson DJ, Hill JA. Cell-mediated immunity in infertility. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988 May;17(1):22-30.
7. Anderson DJ. Cell-mediated immunity and inflammatory processes in male infertility. Arch Immunol Ther Exp 1990;38(1-2):79-86.
8. Bouloux PM, Wass JA, Parslow JM, Hendry WF, Besser GM. Effect of cyclosporin A in male autoimmune infertility. Fertil Steril 1986 Jul;46(1):81-5.
9. Bronson RA, Cooper GW, Rosenfeld DL. Complement-mediated effects of sperm head-directed human antibodies on the ability of human spermatozoa to penetrate zona-free hamster eggs. Fertil Steril 1983 Jul;40(1):91-5.
10. Bronson RA, Cooper GW, Rosenfeld DL. Autoimmunity to spermatozoa: effect on sperm penetration of cervical mucus as reflected by postcoital testing. Fertil Steril 1984 Apr;41(4):609-14.
11. Bronson RA, Cooper GW, Rosenfeld DL, Gilbert JV, Plaut AG. The effect of an IgA1 protease on immunoglobulins bound to the sperm surface and sperm cervical mucus penetrating ability. Fertil Steril 1987 Jun;47(6):985-91.
12. Clarke GN, Elliott PJ, Smaila C. Detection of sperm antibodies in semen using the immunobead test: a survey of 813 consecutive patients. Am J Reprod Immunol Microbiol 1985 Mar;7(3):118-23.
13. Connell CJ. A freeze-fracture and lanthanum tracer study of the complex junction between Sertoli cells of the canine testis. J Cell Biol 1978 Jan;76(1):57-75.
14. de Almeida M, Gazagne I, Jeulin C, Herry M, Belaisch-Allart J, Frydman R, Jouannet P, Testart J. In-vitro processing of sperm with autoantibodies and in-vitro fertilization results. Hum Reprod 1989 Jan;4(1):49-53.
15. Dimitrov DG, Urbanek V, Zverina J, Madar J, Nouza K, Kinsky R. Correlation of asthenozoospermia with increased antisperm cell-mediated immunity in men from infertile couples. J Reprod Immunol 1994 Aug;27(1):3-12.
16. Dondero F, Gandini L, Lombardo F, Salacone P, Caponecchia L, Lenzi A. Antisperm antibody detection: 1. Methods and standard protocol. Am J Reprod Immunol 1997 Sep;38(3):218-23.
17. el-Demiry MI, Hargreave TB, Busuttil A, James K, Ritchie AW, Chisholm GD. Lymphocyte sub-populations in the male genital tract. Br J Urol 1985 Dec;57(6):769-74.
18. Elder KT, Wick KL, Edwards RG. Seminal plasma anti-sperm antibodies and IVF: the effect of semen sample collection into 50% serum. Hum Reprod 1990 Feb;5(2):179-84.
19. Focacci M, Quayle AJ, Politch JA, Anderson DJ. Optimized assay for antisperm cell-mediated immunity. Hum Reprod 1997 Jan;12(1):39-44.
20. Gilula NB, Fawcett DW, Aoki A. The Sertoli cell occluding junctions and gap junctions in mature and developing mammalian testis. Dev Biol 1976 May;50(1):142-68.
21. Haas GG Jr, Cunningham ME. Identification of antibody-laden sperm by cytofluorometry. Fertil Steril 1984 Oct;42(4):606-13.
22. Haas GG Jr. The inhibitory effect of sperm-associated immunoglobulins on cervical mucus penetration. Fertil Steril 1986 Aug;46(2):334-7.
23. Haas GG Jr, Manganiello P. A double-blind, placebo-controlled study of the use of methylprednisolone in infertile men with sperm-associated immunoglobulins. Fertil Steril 1987 Feb;47(2):295-301.
24. Haas GG Jr, D’Cruz OJ, Denum BM. Effect of repeated washing on sperm-bound immunoglobulin G. J Androl 1988 May-Jun;9(3):190-6.
25. Helmerhorst FM, Erwich JJ. Antisperm antibodies: comment on the use of the MAR test using latex beads. Hum Reprod 2000 Feb;15(2):233.
26. Hendry WF, Treehuba K, Hughes L, Stedronska J, Parslow JM, Wass JA, Besser GM. Cyclic prednisolone therapy for male infertility associated with autoantibodies to spermatozoa. Fertil Steril 1986 Feb;45(2):249-54
27. Hendry WF, Hughes L, Scammell G, Pryor JP, Hargreave TB. Comparison of prednisolone and placebo in subfertile men with antibodies to spermatozoa. Lancet 1990 Jan 13;335(8681):85-8.
28. Hill JA, Haimovici F, Politch JA, Anderson DJ. Effects of soluble products of activated lymphocytes and macrophages (lymphokines and monokines) on human sperm motion parameters. Fertil Steril 1987 Mar;47(3):460-5.
29. Isojima S, Koyama K. Techniques for sperm immobilization test. Arch Androl 1989;23(3):185-99.
30. Jager S, Kremer J. Immunological aspects of male infertility. Ann Biol Clin (Paris) 1987;45(3):340-5.
31. Kapur DK, Ahuja GK. Immunocytochemistry of male reproductive organs. Arch Androl 1989;23(3):169-83.
32. Lahteenmaki A. In-vitro fertilization in the presence of antisperm antibodies detected by the mixed antiglobulin reaction (MAR) and the tray agglutination test (TAT). Hum Reprod 1993 Jan;8(1):84-8.
33. Lahteenmaki A, Reima I, Hovatta O. Treatment of severe male immunological infertility by intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1995 Nov;10(11):2824-8.
34. Lombardo F, Gandini L, Dondero F, Lenzi A. Antisperm immunity in natural and assisted reproduction. Hum Reprod Update 2001 Sep-Oct;7(5):450-6.
35. Mahi-Brown CA, Yule TD, Tung KS. Adoptive transfer of murine autoimmune orchitis to naive recipients with immune lymphocytes. Cell Immunol 1987 May;106(2):408-19.
36. Mahi-Brown CA, Yule TD, Tung KS. Evidence for active immunological regulation in prevention of testicular autoimmune disease independent of the blood-testis barrier. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988 Apr;16(4):165-70.
37. Mardesic T, Ulcova-Gallova Z, Huttelova R, Muller P, Voboril J, Mikova M, Hulvert J. The influence of different types of antibodies on in vitro fertilization results. Am J Reprod Immunol 2000 Jan;43(1):1-5.
38. Maruyama DK Jr, Hale RW, Rogers BJ. Effects of white blood cells on the in vitro penetration of zona-free hamster eggs by human spermatozoa. J Androl 1985 Mar-Apr;6(2):127-35.
39. Meinertz H. Anti-sperm antibodies in the male: detection and clinical impact. Am J Reprod Immunol 1992 Sep;28(2):110-6.
40. Nagy ZP, Verheyen G, Liu J, Joris H, Janssenswillen C, Wisanto A, Devroey P, Van Steirteghem AC. Results of 55 intracytoplasmic sperm injection cycles in the treatment of male-immunological infertility. Hum Reprod 1995 Jul;10(7):1775-80.
41. Nagy ZP, Verheyen G, Tournaye H, Van Steirteghem AC. Special applications of intracytoplasmic sperm injection: the influence of sperm count, motility, morphology, source and sperm antibody on the outcome of ICSI. Hum Reprod 1998 Apr;13 Suppl 1:143-54.
42. Naz RK, Brazil C, Overstreet JW. Effects of antibodies to sperm surface fertilization antigen-1 on human sperm-zona pellucida interaction. Fertil Steril 1992 Jun;57(6):1304-10.
43. Noci I, Chelo E, Scarselli G, Messori A. Cervical cap homologous artificial insemination (AIH): the University of Florence experience. Acta Eur Fertil 1986 Mar-Apr;17(2):133-7.
44. Özbal Y: Temel immünoloji. Nobel yayınları, İstanbul, 2000.
45. Pagidas K, Hemmings R, Falcone T, Miron P. The effect of antisperm autoantibodies in male or female partners undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 1994 Aug;62(2):363-9.
46. Perino A, Cimino C, Catinella E, Barba G, Cittadini E. In vitro sperm capacitation and intrauterine insemination (IVC-Insem): a simple technique for the treatment of refractory infertility unrelated to female organic pelvic disease. Clinical results and immunological effects: a preliminary report. Acta Eur Fertil 1986 Sep-Oct;17(5):325-31.
47. Peters AJ, Coulam CB. Sperm antibodies. Am J Reprod Immunol 1992 Apr-May;27(3-4):156-62.
48. Rajah SV, Parslow JM, Howell RJ, Hendry WF. The effects on in-vitro fertilization of autoantibodies to spermatozoa in subfertile men. Hum Reprod 1993 Jul;8(7):1079-82.
49. Shulman S, Harlin B, Davis P, Reyniak JV. Immune infertility and new approaches to treatment. Fertil Steril 1978 Mar;29(3):309-13.
50. Shulman JF, Shulman S. Methylprednisolone treatment of immunologic infertility in male. Fertil Steril 1982 Nov;38(5):591-9.
51. Singer R, Dickerman Z, Sagiv M, Laron Z, Livni E. Endocrinological parameters and cell-mediated immunity postoperation for cryptorchidism. Arch Androl 1988;20(2):153-7.
52. Smarr SC, Wing R, Hammond MG. Effect of therapy on infertile couples with antisperm antibodies. Am J Obstet Gynecol 1988 Apr;158(4):969-73.
53. Toffle RC, Nagel TC, Tagatz GE, Phansey SA, Okagaki T, Wavrin CA. Intrauterine insemination: the University of Minnesota experience. Fertil Steril 1985 May;43(5):743-7.
54. Tung KS, Unanue ER, Dixon FJ. Pathogenesis of experimental allergic orchitis. II. The role of antibody. J Immunol 1971 Jun;106(6):1463-72.
55. Tung KS, Cooke WD Jr, McCarty TA, Robitaille P. Human sperm antigens and antisperm antibodies. II. Age-related incidence of antisperm antibodies. Clin Exp Immunol 1976 Jul;25(1):73-9.
56. Turek PJ, Lipshultz LI: Immunologic infertility. Urol Clin Northe Am 21: 447-68, 1994.
57. Turek PJ, Aslam K, Benichou G: Phenotype of T cell response in experimental autoimmune orchitis. J Androl (suppl) 19: 26, 1998.
58. Ulstein M. Fertility of husbands at homologous insemination. Acta Obstet Gynecol Scand 1973;52(1):5-8.
59. Wang YF, Holstein AF. Intraepithelial lymphocytes and macrophages in the human epididymis. Cell Tissue Res 1983;233(3):517-21.
60. Wiesinger D, Borel JF. Studies on the mechanism of action of cyclosporin A. Immunobiology 1980 Jan;156(4-5):454-63.
61. Witkin SS, Zelikovsky G, Good RA, Day NK. Demonstration of 11S IgA antibody to spermatozoa in human seminal fluid. Clin Exp Immunol 1981 May;44(2):368-74
