Prof.Dr. Kaan AYDOS
Hücresel immün cevap, bir patojen tarafından uyarılan T lenfositlerin konağa kazandırdığı ve serumla nakledilemeyen bir immün yanıt şeklidir (Özbal 2000). Konağa ilk kez giren yabancı ajan önce antijen sunucu hücreler (makrofaj, monosit, B-lenfosit) tarafından tutulur. Patojenin antijenik determinantları işlendikten sonra, antijenik peptid parçaları hücre içi veziküllerde MCH-II (major histokompatibilite kompleksi) moleküllerine bağlanarak hücre yüzeyine taşınırlar. MHC-II genleri HLA-DR, HLA-DQ ve HLA-DP antijenlerini yöneten gen bölgelerini tanımlarlar. Burada, patojene ait antijenik peptid ile yüklü MHC-II molekülleri inflamatuvar TH lenfositlerde bulunan TCR/CD3 ve CD4 reseptörlerine bağlanırlar. TH (T-helper cell) lenfositleri uyarıldıkları zaman IL-2, IL-3, GM-CSF, INF-gama, beta-TNF, MIF (monosit migrasyon inhibe edici faktör) ve MCF (makrofaj kemotaktik faktör) gibi sitokinler salar. Böyle sitokinler tarafından aktive olan makrofajlar, hücre içindeki patojeni elimine eder. Diğer yandan, aktive olan TH lenfositlerinden açığa çıkan IL-2, bu lenfositleri bellek T lenfositleri şekline farklılaştırır.
Aynı antijen ile ikinci kez karşılaşıldığı zaman, makrofajlar tarafından salınan monokinler fagositik hücreleri, K ve NK (natural killer hücreler) lenfositleri aktive ederler. Antijenin ilk uyarımı ile aktive olmuş TH lenfositleri de salgıladıkları lenfokinler yoluyla B lenfositleri uyararak immünglobülin sentezi için plazma hücrelerine farklılaştırırlar. Neticede hücreye bağımlı ve antikora bağımlı olmak üzere iki değişik yolla hedef patojen öldürülür. Hücreye bağımlı sitotoksisiteden Tc (sitotoksik T hücreleri), NK ve makrofajlar sorumludur. Antikora bağımlı hücre eliminasyonu ise nötralizasyon, sitolizis ve opsonizasyon neticesi makrofaj ya da monositler tarafından parçalanarak fagositoz yolu ile olur.
Her ne kadar ASA’ların infertilitedeki rolleri ortaya konmuş olsa da, immünolojik infertiliteden şüphelenilen bütün olgular tek başına ASA ile izah edilememektedir. Örneğin vazovazostomi sonrasında serum ve seminal plazmada antikor titreleri çok yükselse bile, yeteri kadar gebelik görülebilmektedir. Ya da, testis travmalarında bol miktarda antijenin immün sistem ile karşılaşmasına rağmen ASA titrelerinde anlamlı bir yükselme ortaya çıkmayabilmektedir. O halde ASA’nın varlığı her zaman fertilite veya infertilite durumlarıyla korelasyon vermemektedir. Çünkü, sperm antijenlerine karşı oluşan immün yanıtta ASA yapımı total immün reaksiyonların sadece küçük bir kısmını oluşturmaktadır (Turek 1994). Oysa sperme karşı immün yanıtın önemli bir kısmı hücresel immün sistemden ve sonuçta sitokin yapımından kaynaklanmaktadır.
Hücresel immünite son yıllarda üzerinde geniş araştırmaların yapıldığı önemli bir alan olmuştur. Bunun en güzel örneği homolog sperm ya da testis antijenlerinin enjeksiyonu ile oluşturulan deneysel allerjik orşit çalışmasında gösterilmiştir. Sonuçta testislerde hücre infiltrasyonu gelişerek germ hücreleri haraplanmakta, aspermi ile neticelenmektedir. İşte bu hayvanlardan alınan testis antijenleri ile aktive olmuş T-lenfositleri başka hayvanlara enjekte edildiğinde, yine aynı orşit tablosu bunlarda da ortaya çıkmaktadır. T hücrelerinin bu hayvanlarda orşit yapabilmesi için daha önceden uyarılmış olmaları gerektiği düşünülürse, spermin hücresel bir immün mekanizmayı stimüle ettiği bunun da testisleri haraplayabileceği anlaşılmaktadır (Mahi-Brown 1987).
Benzer immün reaksiyonların insanda testislerde de geliştiğini gösteren kanıtlar vardır. Örneğin testis dokusu içinde makrofajlar, lenfositler ve granülositler bulunur. Semende de aynı hücreler görülmektedir. Ama bu hücrelerin sperm fonksiyonlarını ne şekilde etkiledikleri tam anlamıyla bilinmemektedir. Semende lökosit miktarının artması ile infertilite arasında anlamlı bir ilişki bulunmaktadır. Lökosperminin hücresel immünitenin bir göstergesi olarak infertilitede ortaya çıkabileceği, üzerinde ilgiyle çalışılan bir konudur (Anderson 1990).
Hücresel immün yanıtın testislerde sperm fonksiyonlarını bozmasının mekanizması halen araştırılmaktadır. Kan-testis bariyerinin bozulması neticesi ya da bol miktarda antijenin dolaşıma karışması ile testis antijenlerine maruz kalan T-lenfositleri aktifleşerek gama-interferon gibi sitokinler salgılamaya başlarlar. Bu travmalar sırasında T-lenfositleri de ekstravaze olarak vücut dokuları arasına karışmaktadır. Antijenik uyarılar etrafında birikerek bir inflamasyon odağı oluştururlar. Kemotaktik faktörler salgılayarak diğer hasar yapıcı inflamasyon hücrelerinin ortama gelmesine neden olurlar. Böylece antijenik sperm fagositoz, opsonizasyon ya da T-hücresi bağımlı lizis neticesi parçalanır (Mahi-Brown 1988).
İnfertil erkeklerde hücresel immün yanıtın derecesi araştırılmıştır. Opere edilmiş inmemiş testis olgularında makrofaj migrasyon inhibisyon testi (hastanın makrofajlarının homolog sperm ile karşılaştırılmasını takiben gelişen reaktivitenin gösterilmesi) ile tek taraflı ve çift taraflı olgularda sırasıyla %45 ve %80 erkekte sperme karşı otoreaktif immün hücrelerin geliştiği gösterilmiştir (Singer 1988). Bu çalışma, infertilite nedeni olabilecek hastalıklarda hücresel immün reaksiyonların potansiyel rolünü vurgulamaktadır.
İnfertilitenin bir nedeni olarak lökospermi ve enfeksiyon önerilmektedir. İnfertil erkeklerin %23’ünde lökositlerde (>1X106), %15’inde makrofajlarda (>5X105) ve %11’inde T-lenfositlerde (>5X105) yükselme görülmektedir (Anderson 1990). İnfertil erkeklerin semenlerinde böyle yüksek miktarlarda inflamatuvar hücrelerin bulunması, erkek genital sisteminde hücresel immün mekanizmanın belirgin olduğunu düşündürmektedir. Zaten lökospermik spermlerle yapılan hamster oosit penetrasyon testlerinde de penetrasyon oranlarının düşük bulunması, immün infiltrasyonun fertilizasyonu bozmada rolünü vurgulamaktadır (Maruyama 1985).
İmmün hücre çeşitlerinin sperm analizi sonuçları ile korelasyonu yapıldığında; sperm sayı ve motilite bozukluklarında granülosilerde artış daha belirgin olup, ejakulat volüm düşüklüğünde makrofajlar artmaktadır. İleri motilite azalması ise sıklıkla T-lenfosit artışıyla paralellik gösterir (Anderson 1990). Bu bulgular da, lökositlerle sperm fonksiyon bozuklukları arasında yakın ilişki bulunduğuna işaret etmektedir.
İnflamatuvar hücrelerin sperm fonksiyonlarını bozma mekanizması olarak lökositlerden açığa çıkan bazı mediatörler ve sitokinler ileri sürülmektedir. İlginç bir gözlem, vazektomize erkelerden alınan lenfositlerin sperm antijenleri ile karşılaşmaları durumunda sitokin yaptıkları, oysa normal erkeklerin lenfositlerinin aynı antijenlere karşı sitokin yapmadıklarıdır (Anderson 1982). Bir başka araştırmada ise spermin ?-interferon, TNF ve aktive lenfosit ekstreleri ile karşılaştıkları zaman motilite ve penetrasyonlarının bozulduğu gösterilmiştir ((Hill 1987). İnflamasyon, enfeksiyon ya da otoimmünite varlığında genital sistemdeki immün hücreler reaktif oksijen türevleri, nitrojen metabolitleri ve sitokinler yaparak ortama verirler. Bu sitokinler ise sperm ile karşılaştıklarında semen parametrelerini bozarak, subfertiliteye neden olabilirler. Son zamanlarda seminal plazmada interlökin-1 ve 2, ?-interferon gibi sitokin düzeylerinin ölçülmesi çalışmaları yapılmakta olup, ileriye yönelik ümit vermekle birlikte henüz standardize edilmiş değildirler.
KAYNAKLAR
1. Adeghe AJ. Effect of washing on sperm surface autoantibodies. Br J Urol 1987 Oct;60(4):360-3.
2. Agarwal A. Treatment of immunological infertility by sperm washing and intrauterine insemination. Arch Androl 1992 Nov-Dec;29(3):207-13.
3. Alexander NJ, Sampson JH, Fulgham DL. Pregnancy rates in patients treated for antisperm antibodies with prednisone. Int J Fertil 1983;28(2):63-7.
4. Alexander NJ. Treatment for antisperm antibodies: voodoo or victory? Fertil Steril 1990 Apr;53(4):602-3.
5. Anderson DJ, Alexander NJ, Fulgham DL, Vandenbark AA, Burger DR. Immunity to tumor-associated antigens in vasectomized men. J Natl Cancer Inst 1982 Sep;69(3):551-5.
6. Anderson DJ, Hill JA. Cell-mediated immunity in infertility. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988 May;17(1):22-30.
7. Anderson DJ. Cell-mediated immunity and inflammatory processes in male infertility. Arch Immunol Ther Exp 1990;38(1-2):79-86.
8. Bouloux PM, Wass JA, Parslow JM, Hendry WF, Besser GM. Effect of cyclosporin A in male autoimmune infertility. Fertil Steril 1986 Jul;46(1):81-5.
9. Bronson RA, Cooper GW, Rosenfeld DL. Complement-mediated effects of sperm head-directed human antibodies on the ability of human spermatozoa to penetrate zona-free hamster eggs. Fertil Steril 1983 Jul;40(1):91-5.
10. Bronson RA, Cooper GW, Rosenfeld DL. Autoimmunity to spermatozoa: effect on sperm penetration of cervical mucus as reflected by postcoital testing. Fertil Steril 1984 Apr;41(4):609-14.
11. Bronson RA, Cooper GW, Rosenfeld DL, Gilbert JV, Plaut AG. The effect of an IgA1 protease on immunoglobulins bound to the sperm surface and sperm cervical mucus penetrating ability. Fertil Steril 1987 Jun;47(6):985-91.
12. Clarke GN, Elliott PJ, Smaila C. Detection of sperm antibodies in semen using the immunobead test: a survey of 813 consecutive patients. Am J Reprod Immunol Microbiol 1985 Mar;7(3):118-23.
13. Connell CJ. A freeze-fracture and lanthanum tracer study of the complex junction between Sertoli cells of the canine testis. J Cell Biol 1978 Jan;76(1):57-75.
14. de Almeida M, Gazagne I, Jeulin C, Herry M, Belaisch-Allart J, Frydman R, Jouannet P, Testart J. In-vitro processing of sperm with autoantibodies and in-vitro fertilization results. Hum Reprod 1989 Jan;4(1):49-53.
15. Dimitrov DG, Urbanek V, Zverina J, Madar J, Nouza K, Kinsky R. Correlation of asthenozoospermia with increased antisperm cell-mediated immunity in men from infertile couples. J Reprod Immunol 1994 Aug;27(1):3-12.
16. Dondero F, Gandini L, Lombardo F, Salacone P, Caponecchia L, Lenzi A. Antisperm antibody detection: 1. Methods and standard protocol. Am J Reprod Immunol 1997 Sep;38(3):218-23.
17. el-Demiry MI, Hargreave TB, Busuttil A, James K, Ritchie AW, Chisholm GD. Lymphocyte sub-populations in the male genital tract. Br J Urol 1985 Dec;57(6):769-74.
18. Elder KT, Wick KL, Edwards RG. Seminal plasma anti-sperm antibodies and IVF: the effect of semen sample collection into 50% serum. Hum Reprod 1990 Feb;5(2):179-84.
19. Focacci M, Quayle AJ, Politch JA, Anderson DJ. Optimized assay for antisperm cell-mediated immunity. Hum Reprod 1997 Jan;12(1):39-44.
20. Gilula NB, Fawcett DW, Aoki A. The Sertoli cell occluding junctions and gap junctions in mature and developing mammalian testis. Dev Biol 1976 May;50(1):142-68.
21. Haas GG Jr, Cunningham ME. Identification of antibody-laden sperm by cytofluorometry. Fertil Steril 1984 Oct;42(4):606-13.
22. Haas GG Jr. The inhibitory effect of sperm-associated immunoglobulins on cervical mucus penetration. Fertil Steril 1986 Aug;46(2):334-7.
23. Haas GG Jr, Manganiello P. A double-blind, placebo-controlled study of the use of methylprednisolone in infertile men with sperm-associated immunoglobulins. Fertil Steril 1987 Feb;47(2):295-301.
24. Haas GG Jr, D’Cruz OJ, Denum BM. Effect of repeated washing on sperm-bound immunoglobulin G. J Androl 1988 May-Jun;9(3):190-6.
25. Helmerhorst FM, Erwich JJ. Antisperm antibodies: comment on the use of the MAR test using latex beads. Hum Reprod 2000 Feb;15(2):233.
26. Hendry WF, Treehuba K, Hughes L, Stedronska J, Parslow JM, Wass JA, Besser GM. Cyclic prednisolone therapy for male infertility associated with autoantibodies to spermatozoa. Fertil Steril 1986 Feb;45(2):249-54
27. Hendry WF, Hughes L, Scammell G, Pryor JP, Hargreave TB. Comparison of prednisolone and placebo in subfertile men with antibodies to spermatozoa. Lancet 1990 Jan 13;335(8681):85-8.
28. Hill JA, Haimovici F, Politch JA, Anderson DJ. Effects of soluble products of activated lymphocytes and macrophages (lymphokines and monokines) on human sperm motion parameters. Fertil Steril 1987 Mar;47(3):460-5.
29. Isojima S, Koyama K. Techniques for sperm immobilization test. Arch Androl 1989;23(3):185-99.
30. Jager S, Kremer J. Immunological aspects of male infertility. Ann Biol Clin (Paris) 1987;45(3):340-5.
31. Kapur DK, Ahuja GK. Immunocytochemistry of male reproductive organs. Arch Androl 1989;23(3):169-83.
32. Lahteenmaki A. In-vitro fertilization in the presence of antisperm antibodies detected by the mixed antiglobulin reaction (MAR) and the tray agglutination test (TAT). Hum Reprod 1993 Jan;8(1):84-8.
33. Lahteenmaki A, Reima I, Hovatta O. Treatment of severe male immunological infertility by intracytoplasmic sperm injection. Hum Reprod 1995 Nov;10(11):2824-8.
34. Lombardo F, Gandini L, Dondero F, Lenzi A. Antisperm immunity in natural and assisted reproduction. Hum Reprod Update 2001 Sep-Oct;7(5):450-6.
35. Mahi-Brown CA, Yule TD, Tung KS. Adoptive transfer of murine autoimmune orchitis to naive recipients with immune lymphocytes. Cell Immunol 1987 May;106(2):408-19.
36. Mahi-Brown CA, Yule TD, Tung KS. Evidence for active immunological regulation in prevention of testicular autoimmune disease independent of the blood-testis barrier. Am J Reprod Immunol Microbiol 1988 Apr;16(4):165-70.
37. Mardesic T, Ulcova-Gallova Z, Huttelova R, Muller P, Voboril J, Mikova M, Hulvert J. The influence of different types of antibodies on in vitro fertilization results. Am J Reprod Immunol 2000 Jan;43(1):1-5.
38. Maruyama DK Jr, Hale RW, Rogers BJ. Effects of white blood cells on the in vitro penetration of zona-free hamster eggs by human spermatozoa. J Androl 1985 Mar-Apr;6(2):127-35.
39. Meinertz H. Anti-sperm antibodies in the male: detection and clinical impact. Am J Reprod Immunol 1992 Sep;28(2):110-6.
40. Nagy ZP, Verheyen G, Liu J, Joris H, Janssenswillen C, Wisanto A, Devroey P, Van Steirteghem AC. Results of 55 intracytoplasmic sperm injection cycles in the treatment of male-immunological infertility. Hum Reprod 1995 Jul;10(7):1775-80.
41. Nagy ZP, Verheyen G, Tournaye H, Van Steirteghem AC. Special applications of intracytoplasmic sperm injection: the influence of sperm count, motility, morphology, source and sperm antibody on the outcome of ICSI. Hum Reprod 1998 Apr;13 Suppl 1:143-54.
42. Naz RK, Brazil C, Overstreet JW. Effects of antibodies to sperm surface fertilization antigen-1 on human sperm-zona pellucida interaction. Fertil Steril 1992 Jun;57(6):1304-10.
43. Noci I, Chelo E, Scarselli G, Messori A. Cervical cap homologous artificial insemination (AIH): the University of Florence experience. Acta Eur Fertil 1986 Mar-Apr;17(2):133-7.
44. Özbal Y: Temel immünoloji. Nobel yayınları, İstanbul, 2000.
45. Pagidas K, Hemmings R, Falcone T, Miron P. The effect of antisperm autoantibodies in male or female partners undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. Fertil Steril 1994 Aug;62(2):363-9.
46. Perino A, Cimino C, Catinella E, Barba G, Cittadini E. In vitro sperm capacitation and intrauterine insemination (IVC-Insem): a simple technique for the treatment of refractory infertility unrelated to female organic pelvic disease. Clinical results and immunological effects: a preliminary report. Acta Eur Fertil 1986 Sep-Oct;17(5):325-31.
47. Peters AJ, Coulam CB. Sperm antibodies. Am J Reprod Immunol 1992 Apr-May;27(3-4):156-62.
48. Rajah SV, Parslow JM, Howell RJ, Hendry WF. The effects on in-vitro fertilization of autoantibodies to spermatozoa in subfertile men. Hum Reprod 1993 Jul;8(7):1079-82.
49. Shulman S, Harlin B, Davis P, Reyniak JV. Immune infertility and new approaches to treatment. Fertil Steril 1978 Mar;29(3):309-13.
50. Shulman JF, Shulman S. Methylprednisolone treatment of immunologic infertility in male. Fertil Steril 1982 Nov;38(5):591-9.
51. Singer R, Dickerman Z, Sagiv M, Laron Z, Livni E. Endocrinological parameters and cell-mediated immunity postoperation for cryptorchidism. Arch Androl 1988;20(2):153-7.
52. Smarr SC, Wing R, Hammond MG. Effect of therapy on infertile couples with antisperm antibodies. Am J Obstet Gynecol 1988 Apr;158(4):969-73.
53. Toffle RC, Nagel TC, Tagatz GE, Phansey SA, Okagaki T, Wavrin CA. Intrauterine insemination: the University of Minnesota experience. Fertil Steril 1985 May;43(5):743-7.
54. Tung KS, Unanue ER, Dixon FJ. Pathogenesis of experimental allergic orchitis. II. The role of antibody. J Immunol 1971 Jun;106(6):1463-72.
55. Tung KS, Cooke WD Jr, McCarty TA, Robitaille P. Human sperm antigens and antisperm antibodies. II. Age-related incidence of antisperm antibodies. Clin Exp Immunol 1976 Jul;25(1):73-9.
56. Turek PJ, Lipshultz LI: Immunologic infertility. Urol Clin Northe Am 21: 447-68, 1994.
57. Turek PJ, Aslam K, Benichou G: Phenotype of T cell response in experimental autoimmune orchitis. J Androl (suppl) 19: 26, 1998.
58. Ulstein M. Fertility of husbands at homologous insemination. Acta Obstet Gynecol Scand 1973;52(1):5-8.
59. Wang YF, Holstein AF. Intraepithelial lymphocytes and macrophages in the human epididymis. Cell Tissue Res 1983;233(3):517-21.
60. Wiesinger D, Borel JF. Studies on the mechanism of action of cyclosporin A. Immunobiology 1980 Jan;156(4-5):454-63.
61. Witkin SS, Zelikovsky G, Good RA, Day NK. Demonstration of 11S IgA antibody to spermatozoa in human seminal fluid. Clin Exp Immunol 1981 May;44(2):368-74
