Prof.Dr. Kaan AYDOS
Sperm üretimi testislerde yapılır. Gebeliğin gelişebilmesi için de spermlerin her yönüyle sağlıklı olması gerekir. Oysa tek başına sperme yönelik bir tedavi yeterli olmaz. Çünkü sperm sağlığı, testisi oluşturan tüm yapıların birlikte ve dengeli çalışması ile sağlanır. Dolayısıyla, çocuk sahibi olmaya niyetlenen erkeklerde tüm testisin bir bütün olarak ele alınması ve tedavinin de bunu gözeterek yapılması çok önemlidir.
Testis iki kompartımandan meydana gelir: 1) İçinde spermlerin üretildiği seminifer tüpler, 2) Seminifer tüplerin dışında kalan ve interstisiyum ya da ara-doku adı verilen testis dokusu.
Seminifer tüplerde Sertoli hücreleri ve sperm kök hücreleri ile olgun sperm hücreleri bulunur. Sertoli hücrelerinin görevi, sperm kök hücrelerinden olgun sperm yapılması sırasında gerekli besin maddelerinin sağlanması ve hücrelerin desteklenmesidir. Bir bakıma “Destek Hücreleri” olarak da bilinirler (Bakınız).
Ara-doku’da ise başlıca, seminifer tüpleri çevreleyen peritubüler kas-benzeri hücreler (peritubüler miyoid hücreler), asıl testosteron kaynağı olan Leydig hücreleri, damarlar ve lökositler bulunur. Lökositlerin büyük kısmını ise makrofaj adlı hücreler oluşturur (Bakınız).
İşte, sperm kök hücresinden olgun bir spermin meydana gelmesinde bu yapıların sağlıklı ve dengeli biçimde görev yapması gerekir, yani; Leydig hücreleri, makrofajlar, peritubüler kas-benzeri miyoid hücreler ve damarların. Neticede ister azoospermi olsun ister sperm değerlerinde kısmi bozulma, infertil erkeklerin tedavisinde bütün bu yapıların tek tek ele alınması ve her birinin kendine özel tedavi edilmesi, başarıyı artıracaktır. Şimdi bu yapıları biraz daha detaylı inceleyelim.
- Leydig hücreleri: Vücudumuzdaki testosteronun, yani erkeklik hormonunun %95’i burada yapılır. Ayrıca 2 önemli madde daha burada yapılır: ILGF1 (insülin benzeri büyüme faktörü) ve CSF1 (koloni yapıcı faktör).
Testosteron Leydig hücrelerinde yapıldıktan sonra dışarı çıkar ve ya androjen reseptörüne bağlanarak bir yandan erkeklik yapıcı özellikleri desteklerken diğer yandan da sperm yapımını uyarır ya da androjen taşıyıcı proteine bağlanarak içinden spermin geçtiği kanallarla uzaklara taşınır.
Androjen reseptörü çok önemlidir. Çünkü Sertoli hücrelerinde, peritubüler kas-benzeri hücrelerde, Leydig hücrelerinde ve sperm hücrelerinde (spermatid) bulunur. Dolayısıyla bu hücrelerin gelişmesinde ve çalışmasında mutlaka gereklidir. İşte, Leydig hücrelerinde yapılan testosteron buradan çıkıp da androjen reseptörlerine bağlanarak, testislerin sağlıklı biçimde çalışıp olgun sperm yapmasını sağlar.
Androjen reseptörünün bulunduğu önemli bir hücre spermatidlerdir, yani kuyruklu, olgun sperm oluşmadan bir önceki hücreler. Testosteron buradaki androjen resptörlerine bağlanarak hem bunlardan olgun sperm hücresinin gelişmesini sağlar hem de DNA’nın çalışmasını destekleyerek DNA hasarlarının gelişmesini önler.
Testosteronun reseptörler aracılığı ile bağlandığı bir diğer hücre Sertoli hücreleridir. Bu sayede Sertoli hücreleri birbirine daha sıkı yapışarak, spermlere zarar verecek maddelerin içeri girmesini önler hem de bitişiğindeki sperm hücrelerinin sağlıklı biçimde gelişmesini destekler. Testosteron da Sertoli hücrelerine bağlanarak asıl sperm kök hücrelerinin çoğalmasını başlatır.
Leydig hücrelerinde yapılan önemli bir diğer hormon da insülin benzeri büyüme faktörüdür (IGF1). Çünkü bu hormon sperm kök hücrelerine bağlanarak, onların olgun spermler haline geçmesini sağlayan en önde gelen maddedir. Kök hücre çalışmalarında bu faktör mutlaka ortama eklenir. Ancak bu etkisini gösterebilmesi için beraberinde mutlaka GDNF de bulunmalıdır. GDNF ise Sertoli hücrelerinde yapılır. Dolayısıyla, tek başına Leydig hücrelerini tedavi ederek IGF1’in salgılanmasını temin etmek yetmez, yanında mutlaka Sertoli hücrelerini de tedavi ederek, yeteri kadar GDNF yapması sağlanmalıdır. Ancak o zaman kök sperm hücreleri çalışarak, olgun spermleri yapmaya başlayabilir.
Leydig hücrelerinin çalışmasını artırmak için gonadotropik hormonlar kullanılır. Bunun etki edip etmediğini anlamak için de kanda testosteron seviyesine bakılır. Testosteron ile estradiol hormonu ve SHBG arasında bir denge vardır. Tedavide bu dengenin korunması çok önemlidir. Dengedeki bozulma, tedavinin başarısını önler (Bakınız1, Bakınız2, Bakınız3, Bakınız4).
- Peritubüler kas-benzeri miyoid hücreler: Bunlar, sperm üreten tubüllerin çevresini saran kas hücreleridir. Hem tüplerin sağlam kalmasını desteklerler hem de kasılarak spermlerin ileri doğru atılmasına yardımcı olurlar. Ancak bu görevlerinin dışında peritubüler hücreler bazı maddeler de salgılayarak sperm yapımına katkıda bulunur. Örneğin testosteronun bunlar üzerine tutunması sonucu koloni yapıcı faktör ve GDNF adlı enzimi salgılarlar. GDNF ise sperm kök hücrelerinin olgunlaşması için çok önemli bir maddedir. Çünkü bunun sperm kök hücrelerinin genleri üzerine temas etmesi neticesi çok sayıda önemli madde yapılmaya başlar (örneğin NGN3) ve bunlar da sperm kök hücrelerinin olgunlaşmasını sağlar.
Peritubüler kas benzeri hücrelerin kasılması ile spermler tüpler içerisinde ilerletilerek, dışarı doğru atılması sağlanır. Bunu yapan spesifik bir ilaç bilinmiyor. Ancak endometazinin seminal kanallarda kontraktiliteyi artırıcı etkisi gösterilmiş. Ayrıca, peritubüler hücreler, ara-bağ dokusu içinde yer aldığından damarlarla yakın ilişkisi vardır. Bu nedenle normal çalışması için testis içinde damarlanmanın da sağlıklı olması gerekir. Dolayısıyla testis kanlanmasını düzenleyici bir tedavi etkili olabilir. Ayrıca, lökositlerden çıkacak sitokinlerin bu hücreler üzerine olumsuz etkileri olabilir. Bu yönde lökositlere yönelik bir tedavi de gerekebilir.
- Makrofaj lökositler: Makrofaj lökositler sperm kök hücrelerinin çoğalması ve olgunlaşmasında çok önemlidir. Bu nedenle de testis içinde sürekli olarak belli bir düzeyde bulunurlar. 25-hidroksi kolesterol adlı bir enzim yaparlar ki bu, Leydig hücreleri içinde testosteron yapımı sırasında gerekli bir maddedir. Zaten makrofajlarla Leydig hücreleri arasında köprüler de oluşarak, aralarında madde geçişi sağlanır. Makrofajlarda ayrıca koloni yapıcı faktör (CSF1) ve retinoik asit (RA) yapımı da olur. Bunlar doğrudan sperm kök hücrelerini uyarıcı etkiye sahiptirler. Retinoik asit bir çeşit A vitamini şekli olup, hem makrofajlarda hem de Sertoli hücrelerinde yapılır.
İşte, makrofaj lökositler çok çeşitli yönleriyle sperm kök hücrelerinin olgunlaşmasına yaradığı için, sperm tahlillerinde bir miktar lökosit görülmesi normaldir. Ama iltihaplanma durumunda sayısı artarsa, bu sefer testis dokusu ve spermler için yıkıcı olmaya başlar. Hastaların tedavisi sırasında bu dengenin iyi kontrol edilmesi gerekir.
- Damarlanma: Testisin içindeki kan damarları, sperm kök hücrelerinin çoğalmasında önemli rol oynar. Aynı zamanda, daha embriyo dönemindeyken kök hücrelerin testis içinde uygun yerlerine yerleşmesini de ayarlar. Dolayısıyla testis içinde damarların düzgün şekilde ilerleyerek, testisin her yerinin yeteri biçimde kanlanması, sağlıklı sperm üretiminde çok önemlidir. Azoospermide bu yapılanma bozularak, sperm yapımı engellenmiştir. Çünkü sperm kök hücreleri olgun sperm yapmaya başlayacakları zaman, NGN3 (nörogenin 3) adlı genleri çalışmaya başlar ve damarların bol olduğu bölgelere göç ederler. Burada hem daha fazla oksijen vardır hem de kanla gelen bol miktarda besin maddesi ile buluşabilirler. İşte bu nedenle testis içindeki damarlar, sperm yapımına aktif olarak katılırlar. Testis damarlarının duvarında koloni yapıcı faktör de salgılanır. Bu da sperm kök hücrelerinin çoğalmasını sağlar.
Damarların gelişmesi VEGFA (vasküler büyüme faktörü) adlı bir madde tarafından sağlanır. VEGFA ise Leydig hücresinden, Sertoli hücresinden ve sperm hücrelerinin kendilerinden salgılanır. Dolayısıyla tek başına testis damarlarını geliştirecek bir tedavi yaparken, testisin diğer hücrelerinin de uyarılması gerekir. Yoksa fonksiyon görmeyen damarlar yapılmış olunur ki bu da bir işe yaramaz. Makrofajlar da bir çeşit VEGFA reseptörü taşırlar. Yani ortamda VEGFA artarsa, makrofajlar da artacaktır. Makrofaj aslında lökosittir. Fazla arttıkları zaman artık sperm hücreleri için zararlı olmaya başlar. İşte bu nedenledir ki, VEGFA salgılansın diye Leydig ve Sertoli hücreleri tedavi edildiğinde ortamda lökosit sayısı da arar. Tedavide buna dikkat edilmeli ve lökositlerin çok fazla olmamasına çalışılmalıdır. Bu yüzden tedavi sırasında hormon düzeyleri kadar lökosit sayısı da yakından izlenmeli.
Testis damarlanmasının artışı pentoksifilin tarafından sağlanır. Bu madde uzun yıllardır ilaç olarak kullanılmakta. Sperm fonksiyonlarını artırdığı değişik bilimsel çalışmalarda gösterilmiştir. Ayrıca birçok tüp bebek laboratuvarında, spermlerin hareketini artırmak için de pentoksifilin kullanılır.
Netice olarak, infertil erkeklerin tedavisi sırasında testis bir bütün olarak ele alınmalıdır. Her kompartımanı ayrı ayrı incelenip, ona göre bir tedavi verilmelidir. Çünkü yukarıda adı geçen her hücre grubu farklı ilaçlardan fayda görür. Üstelik bunlar sürekli olarak birbirleriyle ilişki halindedir. Aralarından birinin eksik çalışması, tüm sistemi bozar. Sperm kök hücrelerinden olgun sperm gelişmesi, hepsinin belli bir uyum içinde çalışması ile gerçekleşir. Dolayısıyla erkeğin tedavisi basit bir ilaç başlamak olmayıp, önce aksaklığın nerede olduğunu bulup, ona yönelik bir plan yapılmasını gerektirir. Son yıllarda, özellikle genetik alanda önemli gelişmeler olmuştur. Artık testislerde sperm üretiminden sorumlu hangi genlerin sağlıklı olup hangilerinin bozuk olduğunu testlerle anlayabiliyoruz. Bu şekilde bir yaklaşımla bozukluğa yönelik daha spesifik tedavilerin uygulanması da mümkün olmakta.
Kaynak:
Potter SJ, DeFalco T. Role of the testis interstitial compartment in spermatogonial stem cell function. Reproduction. 2017 Jan 23. pii: REP-16-0588. doi: 10.1530/REP-16-0588.
