Prof.Dr. Dr.Kaan AYDOS
İnfertilite yakınması ile karşımıza çıkan bir erkekte ilaç kullanarak tedavi etmeye karar verdiğimizde hangi endikasyonla hangi ilacı tavsiye edeceğimiz çoğu kez düşündürücü olmaktadır. Her hastalıkda olduğu gibi, ilaç kullanmak için o ilacın kullanılmasının bir endikasyonu olmalıdır. Aşağıda da görüleceği üzere, hasta seçimi yapılmaksızın, körlemesine, ampirik temelle ilaç verilmesiyle alınan sonuçlar her zaman sabit olmamakta, bazen olumlu bazen de yararsız şeklinde yorumlanmaktadır. Ama infertil bir erkekte olguların %20-30’unda da bir neden bulunamamaktadır. Bunlar idiyopatik infertilite olarak değerlendirilmektedir. İdiyopatik de olsa bu hastaların içinde bir grup hasta var ki, bunlar kullanacağımız hormonal stimülasyona olumlu yanıt vereceklerdir (hormon duyarlı, hormon responder). Hastaların hormona duyarlı ve duyarsız diye 2 grup halinde gruplandırılmaları, uzun yıllardır kadınlarda kullanılan hormonal stimülasyon tedavilerinden kazanılan bir tecrübedir. Reprodüktif sistemin hormonal regülasyonunda temelde benzer mekanizmaların söz konusu olması gerçeğinden yola çıkılarak, olayın fizyolojisi incelenirse kadında geniş çağta araştırılmış olan hormona duyarlılık kavramının erkek için de geçerli olacağı anlaşılabilir. Ne yazık ki bu konuda erkekler üzerinde yeteri kadar çalışma yapılmamıştır.
Erkekde hormonal stimülasyonda testislerin uyarılması amacıyla değişik FSH preparatları denenmiş ve farklı sonuçlar bildirilmiştir. Burada ampirik amaçla kullanılmış olmaları sonuçlardaki farklılıkta en önemli etkendir. Antiöstrojenler ise aynı amaçla kullanılan diğer bir grup ilaçtır. Eğer pür FSH kullanımıyla benzer sonuçlar elde edilebilirse, bunların kullanılmasının daha ekonomik ve kolay olacağı anlaşılabilir.
Avrupada son 3 dekaddır antiöstrojenler yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunlar arasında kullanılmaya ilk başlanılanı klomifen sitrat olmuştur. Tamoksifen sitrat ise son yıllarda önerilmektedir. Klomifen yerine tamoksifenin önerilmesinin bir nedeni, klomifenin daha yüksek östrojenik aktivitesi nedeniyle seks hormon bağlayan globulin (SHBG)’i artırması, bunun da serum serbest testosteron miktarını düşürmesi olarak gösterilmektedir (Adamopoulos 1981). Tamoksifenin böyle bir etkisinin olmaması yanı sıra, erkek genital sisteminde DHT aktivitesini de düzeltmesi avantaj olarak düşünülmektedir (Zalata 1995).
Antiöstrojenlerin etki mekanizması; hipotalamus ve periferik dokularda östrojen reseptörlerine kompetetif bağlanmaları şeklinde izah edilebilir. Yani, hipotalamusta östrojenin yerine dışarıdan verilen antiöstrojen bağlanmakta, böylece hipotalamusun östrojene bağlı negatif inhibisyonu gerçekleşememekte, neticede sanki ortamda östrojen yokmuş gibi GnRH salgılanımı artmakta, bu da hipofizi uyararak FSH ve LH salgılanmasını uyarmaktadır (Vermeulen and Comhaire 1978). Serumda artan FSH testislerde Sertoli hücrelerini uyarır, LH ise Leydig hücrelerini uyararak testosteron yapım ve salınımını artırır. Gerek testosteron gerekse FSH, seminifer tubülleri etkileyerek spermatogenezi ve germ hücrelerinin maturasyonunu stimüle eder. Yapılan çalışmalar bütün bu faktörlerin infertil çiftlerde gebelik oranlarını arttırdığını ortaya koymuştur.
Son yıllarda tamoksifen ile yapılan çalışmalarda sperm parametrelerinde anlamlı düzelme sağladığı bildirilmiştir (Kotoulas 1994; Adamopoulos 1997). Bu konuda daha önceki yıllarda yapılan bazı çalışmalarda bu olumlu etkisi gösterilememiş idi (Torök 1985; Krause 1992). Gebelik oranlarını düzeltme durumu incelendiğinde ise odds ratio 2.47 (%95CI; 1.53-3.97) bulunmuş ve anlamlı bir etkisi olduğu yorumu yapılmıştır. Ancak meta-analize alınma parametreleri daha kısıtlandığında, bu etkisi gösterilememiştir (odds ratio 1.27, %95CI; 0.67-2.40) (O’Donovan 1993). Hatta sadece kontrollü ve belli kriterleri içerecek şekilde 6 çalışmanın sonuçlarını değerlendiren Kamischke (1999), tamoksifen tedavisi ile 1 hastada gebelik sağlayabilmek için 29 erkeğin tedavi edilmesi gerektiğini ileri sürmüştür. Benzer yorumlar diğer araştırıcılarca da bildirilmektedir (Vandekerckhove 1998; Kamischke and Nieschlag 1999). Kotoulas (1994) ise tamoksifen tedavisinin kesilmesini takiben 3. ayda sperm değerlerinde anlamlı düzelme gözlemlemiştir.
Aşağıda bazı çalışmalardan alınan gebelik oranları verilmiştir:
Krause (1992) günde 30 mg tamoksifen’i 3 ay süreyle kullanmış ve plasebo ile %8 gebelik elde ederken, tamoksifen grubunda %13 başarılı olmuştur (anlamlı). Török ise (1985) plasebo kontrollü çalışmasında 3 ay günde 20 mg tamoksifen kullanmış, tamoksifen grubunda %33, plasebo grubunda ise %25 gebelik gözlemiş. Ainmelk (1987), aynı doz tamoksifen kullandığı 16 hastanın 2’sinde tedavinin 1. ayı içerisinde gebelik bildirmiştir. Breznik (1993) ise 20 mg tamoksifen, 25 mg klomifen ve plasebo kullandığı 3 grup erkekte, 1-7 ay sonunda sırasıyla %31, %15 ve plaseboda %29 gebelik gözlemişdir. Maier (1990) 33 olguda 30 mg/gün tamoksifen vererek, 3. ayın sonunda %12’sinde gebelik bildirmiştir.
Genel olarak değerlendirildiğinde, tamoksifenin idiyopatik infertilite olgularında sperm değerleri üzerine önemli etkinliği olan, iyi tolere edilebilen ve özellikle ucuz kabul edilebilecek bir tedavi alternatifi olduğu kabul edilmektedir (Adamopoulos 2000). Hatta Comhaire (1995), 1 yıl süreyle tamoksifen ya da IVF ile tedavi ettiği olgular arasında kümülatif gebelik oranlarını benzer bulmuştur. Yani, seçilmiş olgularda IVF uygulamadan önce tamoksifen tedavisine alınması daha mantıklı görülmektedir. Hatta, WHO’nun 2000 yılında yayınladığı infertil erkeklerin takibi ve tedavisi adlı kitapta, idiyopatik oligozoospermili erkeklerde tamoksifen ilk basamak tedavi seçeneği olarak tavsiye edilmiştir.
Diğer yandan, idiyopatik oligozoospermik erkeklerde tamoksifen ile testosteron undekonat kombinasyonu daha etkili bir alternatif olarak ileri sürülmektedir. Bunun mantığı ise her iki hormonun da spermatogenezin başlatılması ve devam ettirilmesinde gerekli oldukları gerçeğine dayandırılmaktadır. Zaten oligozoospermide önemli bir neden hormon sekresyonu ve etkileşiminde bazı basamaklarda bozukluk bulunmasıdır. Buda sonuçta spermatogenezi etkilemektedir. Santral etkili bir ilaç olan tamoksifen ile testosteronun periferik etkisi bir araya geldiği zaman androjen sentezi, metabolizması ve transportu’nun bir göstergesi olan aksesuvar seks glandlarının fonksiyonlarında belirgin iyileşme görülmektedir (Glass and Vigersky 1980; Giagulli and Vermeulen 1988).
Kontrollü bir çalışmada günde 2 kez 10 mg tamoksifen ve 3 kez testosteron undekonat 6 ay süreyle kullanılmış. Sperm parametrelerinde, anilin boyanması ve akrozinde, ilaçların tek başlarına kullanılmaları ya da plasebo alanlara göre anlamlı düzelme bulunmuştur (Adamopoulos 1997).
Neticede bazı merkezlerde, idiyopatik oligozoospermili erkeklerin tedavisinde tamoksifen + testosteron undekonat kombinasyonunun ilk basamak tedavisi olarak kullanılması önerilmektedir.
İnfertil erkeklerde kullanılan ampirik tedaviler ile ilgili olarak yapılan çalışmaların bir kısmında olumsuz sonuç alınmış olmasına rağmen, testis fonksiyonları ve spermatogenez dikkate alındığında hormonların çok önemli biyolojik tesirleri bulunduğu anlaşılmaktadır. Burada etki, yükselen serum FSH ve/veya testosteron düzeyleriyle ilgili olup neticede spesifik ultrastrüktürel ve biyolojik etkinlik görülmektedir. Ampirik tedavilerden elde edilen bulgular aşağıda özetlenmiştir:
- Recombinan-FSH verilmesini takiben total testis volümü artar (Kamischke and Nieschlag 1998)
- Tamoksifen + Testosteron undekonat tedavisi ile fonksiyonel sperm fraksiyonu artar (Adamopoulos 1997).
- Purifiye-FSH, Sertoli indeksi ve spermatik indeksi önemli derecede düzeltir (Foresta 1998).
- Rekombinant-FSH tedavisi ile DNA kondensasyonu düzelir (Kamischke and Nieschlag 1998).
- Tamoksifen + Testosteron undekonat tedavisi sonrası anilin boyanması ve akrozin düzelir (Adamopoulos 1997).
- Üriner-FSH kullanılması sperm ultrastrüktürel yapısını düzeltir (Ben-Rafael 2000).
- Üriner-FSH kullanılan erkeklerde IVF ile fertilizasyon oranları düzelir (Ben-Rafael 2000).
FSH’nın sperm maturasyonu üzerine önemli bir etkisi ise Tesarik tarafından yakın bir tarihte gösterildi (1998). Testis biyopsisi ile alınan seminifer tubüller laboratuvarda rekombinan-FSH ile birlikte inkübe edildiğinde, bazı sperm parametrelerinde önemli düzelmeler elde edilmekteydi.
Sonuçta, elde edilen bulgular göstermektedir ki; FSH veya tamoksifen ve/veya testosteron undekonat’ın infertil erkeklerin sperm parametrelerinde önemli düzeltici etkisi bulunmaktadır ve seçilmiş grup erkeklerde olumlu sonuç alınacağına işaret etmektedir.
Tamoksifenin tek başına ya da testosteron ile birlikte kullanımı ise daha ekonomik ve pratik görülmektedir. Ancak başta da belirtildiği gibi, uygun, hormona duyarlı (hormon responder) hasta grubunun seçilmesi gerekir. Bu amaçla elimizde bulunan ve literatürde geçerliliği ortaya konulmuş parametreler; testosteron / LH oranı (Giagulli and Vermeulen 1988), plazma 17-OH- Progesteron / testosteron oranı (Smals 1980), hCG testi (Giagulli and Vermeulen 1988) ve testosteron / östrojen oranları (Pavlovich 2001) hCG veya testosteron verilmesi için endikasyon olup olmadığına karar verilmesinde; serum inhibin B’nin FSH uyarımına bağlı yükselme indeksi (Kapolla 2000), GnRH ile FSH testi (Glander 1997) ve seminal plazma transferrin indeksi (Barthelemy 1988) ise FSH kullanımına uygun olup olmadığına karar vermede kullanılabilecek değerli parametrelerdir. Bunlarla ilgili çalışmalar yapılıp, geniş hasta serileri değerlendirildikçe daha kesin sonuçlar alınabilecektir.
