Erkek infertilitesinde endokrin nedenler sıklıkla pretestiküler nedenler olarak tanımlanır. Bu olgularda fertilitenin bozulması ya hormon yetmezliğine ya da aşırı salgılanmasına bağlıdır.
Hipofiz Hastalıkları
Hipofiz fonksiyonları hipofiz ameliyatları, infarktüs, tümör, radyasyon ya da enfeksiyon hastalıklarından etkilenebilir. Hipofizer hastalığın puberte öncesi dönemde başladığı hastalarda, genellikle fertilite değerlendirmesinden önce büyüme geriliği, gecikmiş puberte ya da adrenal ve tiroid yetmezliği nedenleriyle tanı konulur.
Hipofiz tümörü bulunan erişkin hastalarda önde gelen belirtiler infertilite, erektil fonksiyon bozukluğu, görme alanı bozuklukları ve şiddetli başağrısıdır. Hipofizer hastalığın puberteden sonra başladığı hastalarda normal erkek sekonder seks karakterleri genellikle mevcuttur. Konjenital hipofiz hastalığı olan erkekler, birlikte adrenal yetmezliği yoksa, ergenliğe girerler ve az miktarda düz pubik kıllanma görülür.
Fizik muayenede küçük, yumuşak testisler gösterilebilir. Bu, tubüler ve peritubüler skleroz gelişmiş, testislerin küçük ama sert olarak palpe edildiği primer testiküler yetmezlikli olgulardaki durumun tersidir.
Hipofizer hastalıklı çoğu erkekte tipik olarak plazma testosteron seviyeleri düşük ya da alt sınıra yakın, gonadotropinler ise düşük bulunur. Ancak, gonadotropinler için normal değer, özellikle LH için, oldukça düşüktür. Bu nedenle, serum testosteronunun çok düşük olduğu normal LH düzeyine sahip olgular şüpheyle karşılanmalı ve hipofiz-gonad aksının daha ileri incelemesi yapılmalıdır.
Normal ya da düşük LH ile birlikte görülen sınırda serum testosteron değeri normal de olabilir, çünkü testosteron pulsatil salgılanır ve düşük görülen değeri aslında en alt değerini ifade etmektedir. Diğer hipofizer hormonların ve endokrinolojik fonksiyonların, adrenal ve tiroidin değerlendirilmesi eğer klinik bulgular spesifik bir endokrinopatiyi düşündürüyorsa yapılmalıdır.
İzole Hipogonadotropik Hipogonadizim
Diğer hipofiz fonksiyonlarının normal olduğu durumlarda gonadotropin yetmezliği görülebilir. Bu durum Kallmann sendromu (anosmia ile birlikte seyreden konjenital hipogonadotropik hipogonadizim) ya da idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizime bağlı olarak ortaya çıkabilir. Kallmann sendromu genetik olarak heterojen bir hastalık olup, X’e bağımlı, otozomal dominant ya da otozomal resesif geçiş gösterir.
En yaygın olanı, LH salgılatıcı hormon sekrete eden nöronların medial bazal hipotalamusa göçünü yönlendirmekten sorumlu olduğu düşünülen bir nöron adezyon molekülünü kodlayan KAL1 genine haritalanmış, X’e bağımlı formdur. Hastalıkla uyumlu olarak komplet ya da parsiyel anosmia bulunur. İnmemiş testis ve jinekomasti sıktır, ve etkilenen erkeklerin yaklaşık %50’sinde mikropenis görülür.
Esas hormonal bozukluk, sekonder testiküler yetmezliğe neden olan hipotalamustan GnRH sekresyonundaki yetersizliktir. Kraniyofasiyal asimetri, yarık damak, tavşan dudak, renk körlüğü, konjenital sğırlık ve böbrek anomalileri gibi diğer konjenital multipl anomaliler ile birlikte bulunabilir.
Pubertal gelişimin gecikmesi sendromun esas bulgusudur ve hastanın medikal değerlendirmeye başvurmasının en yaygın nedenidir. İnmemiş testis ve mikropenis varsa, bazen çocukluk çağında da tanı konabilir. Epifiz plaklarının androjen-bağımlı kapanmasında gecikme olması nedeniyle, kol ve bacak boyları vücut boyundan daha uzun olabilir. Ayrıca, testisler prepubertal görünümde olup genellikle boyları 2 cm’den daha küçüktür.
Puberte öncesi erkeklerde Kallmann sendromunu seksüel maturasyon gecikmesinden ayırt etmek zor olabilir. Ailede Kallmann sendromu hikayesi bulunması ya da somatik orta hat defektleri ve/veya anosmia varlığı, puberte öncesi tanıda yardımcı olur. Pubertenini ilk belirtisi testislerin büyümesidir. Eğer testis büyümüşse, hastada hipogonadotropik hipogonadizim değil, gecikmiş puberte söz konusu demektir.
Gecikmiş puberte bulunan normal erkelerde, sık kan örnekleri alındığında pulsatil LH salınımının varlığı ortaya çıkar. Kallmann sendromlu hastalarda böyle pulsatil salınım görülmez. Böyle hastalarda GnRH stimülasyon testinde gonadotropinlerde ya hiç yükselme olmaz ya da anlamsız bir yükselme izlenir. Ama tekrarlayan GnRH enjeksiyonları hipofizi çalıştırmaya başlatarak her iki gonadotropinde de yükselmeyle sonuçlanır. Benzer yanıt şekli puberte öncesi erkek çocuklarda da bulunur.
Son olarak, 5000 IU hCG’yi takiben, prepubertal ve pubertal çocuklarda testosterondaki yükselme Kallmann sendromu bulunan hastalara göre daha fazla artış gösterir. Testosteron ile androjen replasmanı, Kallmann sendromlu genç erkeklerin virilizasyonu için yeterli tedaviyi sağlar. Ancak, tedavide dışarıdan androjen verilmesi intratestiküler testosteron üretimini baskılar. Dolayısıyla, bu tedavi şekliyle spermatogenez ve testiküler büyüme uyarılamaz. Önceden androjenlerle tedavi verilmiş olması, daha sonra yapılacak gonadotropin tedavisine yanıtı bozmaz.
Androjen tedavisi en sık testosteron enanthate veya cypionate şeklinde parenteral yolla uygulanır. İki hafta aralıklarla IM 200 mg enjeksiyonlar, çoğu hastada virilizasyonun tamamen gelişmesi için yeterli uyarıyı sağlar. Her ne kadar fluoxymesterone ve 17-methyltestosterone şeklinde oral androjenler de bulunmaktaysa da, bunların potensleri daha düşüktür ve düzensiz emilimleri ve karaciğerde metabolize olmaları nedeniyle daha sık olarak karaciğer bozukluğuna yol açabilirler. Plazma transaminazları, laktat dehidrogenaz ve bilirübinde yükselmeyle sonuçlanan geçici intrahepatik kolestaz görülebilir. Cilde yapıştırılan transdermal testosteron yamalarıyla tedavi etkin bir alternatif olmakla beraber, maliyeti çok daha fazladır. Ayrıca bazı yama çeşitleri ciddi dermatit riski taşırlar. Yüzeyel jel kullanımıyla, bu risk anlamlı derecede azalmıştır. Transdermal testosteron preparatlarının avantajı, iki hafta aralıklarla yapılan depo enjeksiyonlardaki gibi siklik yükselme-düşmeler yerine daha sabit bir serum testosteron düzeyi sürdürülmesini sağlayabilmeleridir.
Spermatogenezin başlatılması için gonadotropin tedavisi gerekir. Haftada üç kez ciltaltı yolla 2000 IU verildiğinde, hCG kazanılmış hipogonadotropik hipogonadizimli çoğu olguda spermatogenezi başlatır. Ancak, konjenital hipogonadotropik hipogonadizim bulunan hastalarda spermatogenezin tamamlanabilmesi için genellikle FSH’nın da eklenmesi gerekir. FSH, her ampülünüde 75 IU FSH ve 75 IU LH bulunan insan menopozal gonadotropini (hMG) formunda verilebilir. hMG’ye alternatif, pür FSH aktivitesine sahip rekombinan insan FSH’sıdır. hCG tedavisinden 3-6 ay sonra başlanılan haftada üç kez IM 37.5 IU (1/2 ampul) veya 75 IU (1 ampul) FSH, genellikle spermatogenezin tamamlanmasıyla sonuçlanır.
Testislerin FSH ve LH ile uyarılması, her ne kadar sonuçta volüm normalin altında kalmaktaysa da, testislerde büyüme sağlar. Semen motilite ve morfoloji değerleri oldukça iyileşmekle beraber, genelde sperm sayısının 10 milyon/ml’nin altında kaldığı oligospermi görülür. Sperm sayıları 20 milyon/ml’nin altında ve sıklıkla infertil olan idiyopatik oligospermili hastaların aksine, hipogonadotropi hipogonadizim tedavisi gören hastaların çoğu sperm yoğunlukları çok düşük de olsa gebelik sağlayabilmektedirler.
Hipofiz bezi sağlam hipogonadotropik hipogonadizimli hastalarda gonadotropin tedavisine alternatif olarak, subkutan enjeksiyonlar yoluyla ya da pulsatil infüzyon pompası ile 90 dakika aralıklarla verilerek GnRH da kullanılmaktadır. GnRH tedavisi sadece hipofiz bezi doğuştan sağlıklı hastalarda etkili olur, çünkü GnRH sonuçta hipofiz bezinden gonadotropin salgılanmasına dayanan bir tedavi yöntemidir. Bu nedenle, hipofiz tümörleri, hipofiz ameliyatları ya da travmalarının neden olduğu kazanılmış hipogonadotropik hipogonadizimli hastalarda GnRH tedavisi kontrendikedir. Çalışmalarda GnRH’un pulsatil infüzyonunun aralıklı enjeksiyonlarına göre daha üstün olduğu gösterilmiştir. Ama GnRH sürekli-infüzyon tedavisi ile gonadotropin tedavisi direkt karşılaştırıldığı zaman, GnRH tedavisinin yüksek maliyeti ve uygulama rahatsızlığını haklı çıkaracak anlamlı bir fark gösterilememiştir. Daha önce testosteron tedavisi yapılmış olması sonraki tedavi sonuçlarını etkilemez, ve tedavi sonucunu belirleyen en önemli gösterge testis volümüdür. Genellikle önce hCG ile tedaviye başlayıp, sonra rekombinant insan FSH’sı eklenir. İnfüzyon pompa tedavisini buna yeterli yanıt alınmayan hastalarda kullanılması önerilir.
Fertil Önük Sendrom
FSH seviyesi normal olan bazı hastalarda nadir de olsa izole LH yetmezliği görülmektedir. Bu erkeklerde değişik derecelerde önük vücut yapısı, büyük testisler ve içerisinde çok az spermatozoa taşıyan ejakulat volümünde azalma vardır. Plazma testosteron ve LH seviyeleri düşük, ama FSH normal sınırlardadır. Testis biyopsisi germinal epitel maturasyonunu gösterir. Ancak, LH uyarısındaki yetmezlik nedeniyle, Leydig hücreleri belirgin olmayabilir. hCG tedavisinden sonra serum testosteronunda yükselme olması, böyle hastalarda Leydig fonksiyonunun normal işlediğini dökümante eder. Minimal derecede spermatogenezi desteklemeye yetecek kadar intratestiküler testosteron üretilebilmektedir. Ama periferal androjen düzeyindeki yetersizlik nedeniyle, virilizasyon gelişmemektedir.
İzole Follikül-Stimüle edici Hormon Eksikliği
Bu nadir hastalıkta testis volümleri, virilizasyon gelişimi, LH ve testosteron seviyeleri normaldir. Ama FSH eksikliğinden dolayı oligospermi ya da azoospermi ortaya çıkar. Böyle olgularda hMG verilmesinin spermatogenezi etkin biçimde uyardığı gösterilmiştir. Günümüzde tercih edilen tedavi rekombinant insan FSH’sıdır.
Diğer Konjenital Sendromlar
Prader-Willi sendromu; obezite, kaslarda hipotoni, mental retardasyon, el ve ayaklarda küçüklük, boy kısalığı ve hipogonadizim içerir. Ailevi eğilim vardır. Prader-Willi sendromunun lokusu kromozom 15q11-q13’de lokalizedir. Nedeni delesyon ya da uniparental dizomidir. Tanıda PW71 DNA probu kullanılır. Prader-Willi sendromlu hastalarda GnRH salgılanmasındaki eksiklik nedeniyle LH ve FSH yetmezliği ortaya çıkar.
Tedavisi Kallmann sendromundakine benzer. Böyle hastalarda çok sayıda anomali bulunması nedeniyle, klinik olarak infertilite sıklıkla bir problem oluşturmaz).
Benzer tablo Laurence-Moon-Bardet-Biedl sendromunda da bulunur. Bunlarda hipogonadotropik hipogonadizim, retinitis pigmentoza, polidaktili ve hipomnezi görülür.
