İNFERTİL ERKEĞİN DEĞERLENDİRİLMESİNDE KADIN FAKTÖRÜNÜN ARAŞTIRILMASI

Prof.Dr. Kaan AYDOS

Evli çiftlerin yaklaşık %15’inde çocuk olmaması sorunu ortaya çıkmaktadır. Özellikle son 3 dekat içerisinde bu olguların tetkik ve tedavilerinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Yine de üzerinde çalışmalar devam etmektedir. Bazıları halen araştırılmakta olan yöntemlerin yanı sıra etkinliği kanıtlanmış olanları ise yaygın olarak kullanılmaktadır. Ancak, gerek tanı gerekse tedavi maksatlı uygulamaların maliyetlerinin yüksek olması nedeniyle mümkün olduğu kadar etkinliği bilinen, invazivitesi minimal ve maliyeti düşük olanları tercih edilmeye çalışılmaktadır. Bu nedenle, infertilite nedeniyle baş vuran çiftlerde erkeği muayene ederken kadına ait temel faktörlerin de araştırılması, gerekirse bir jinekoloji uzmanına danışılması hem tedavinin planlanması için yol gösterici olacaktır hem de gereksiz uygulamaların yapılmasını önleyecektir. Aşağıda androlojik açıdan kadının değerlendirilmesi sırasında önerilen konular özetlenmeye çalışılmıştır.

İnfertilite nedeniyle baş vuran çiftlerde erkeğe ait değerlendirimin ve sperm analizi ile morfoloji analizinin yanı sıra kadında yapılması gereken temel infertilite tetkikleri şunlardır:

1. Ovulasyonun değerlendirilmesi

2. Tuba uterinaların (fallop tüpleri) açıklığının kontrolü (Histerosalpingografi)

3. Serviksin değerlendirimi (Postkoital test)

4. Geç luteal faz endometrium biyopsisi

5. Peritoneal kavitenin değerlendirilmesi (laparoskopi)

Ovulasyonun Değerlendirilmesi

Normalde menstral siklus folliküler ve luteal faz olmak üzere iki fazda gerçekleşir. Mensin ilk günü siklusun birinci günü olarak kabul edilir. Folliküler faz siklusun ilk gününden başlayarak ovulasyondan hemen önceki LH yükselmesine kadar süren devredir. LH’nın pik yapmasından 36-38 saat sonra ovulasyon olur. Eğer ovulasyonda ovum Graf follikülünden dışarı atılmışsa, geride kalan follikül corpus luteum‘u oluşturur. Corpus luteum ise progesteron salgılar. Progesteron’un 3 ng/ml’nin üzerine çıkmasıyla birlikte, vücut ısısında da bazale göre belirgin yükselme başlar. Ancak vücut ısısındaki yükselme ovulasyonun değerlendirilmesinde her zaman güvenilecek bir yöntem değildir.

İnfertilite olgularının yaklaşık %30-35’inde kadında ovulasyon bozukluğu söz konusudur. Ovulasyonun sağlıklı biçimde gerçekleşip gerçekleşmediğini ortaya koyacak çeşitli metodlar vardır. En ucuz ama en fazla değişken sonuçlar vereni bazal vücut ısısı (BBT)‘nın saptanmasıdır. Kadının sabahları uyandıktan hemen sonra ağız yoluyla vücut ısısını ölçmesi şeklinde yapılır. Bu testin gerekçesi, eğer ovulasyon gerçekleşmiş ise korpus luteum oluşacak ve buradan salgılanan progesteron da vücut ısısını 1 derece yükseltecektir. Eğer bifazik bir ısı eğrisi elde edilirse, bu ovulasyona işaret eder. Her ne kadar ucuz ve kolay bir uygulama olsa da çok sayıda çekinceleri de bulunur. Birincisi, ovulasyondan önce folliküllerin boyutu hakkında bilgi vermemektedir. İkincisi, retrospektif bilgi verdiği için inseminasyon yada zamanlı koit için ileriye yönelik bir program yapılması olanaksızdır. Üçüncü, follikül gelişimi ve ovulasyon bakımından ultrasonografi ile karşılaştırıldığında yeteri kadar uyum göstermediği görülmektedir. Son olarak, oositin atıldığı ve follikülün kollaps olduğu konusunda bir değeri de bulunmamaktadır.

Ovulasyonu kontrol etmede bir diğer yöntem ise idrarda LH’nın yükseldiğinin (LH piki) gösterilmesidir. LH, hipofizden, siklusun folliküler fazı boyunca salgılanır ve ovulasyon olmadan 36-40 saat önce en yüksek değerine ulaşır. LH’nın bu yükselişi hazır kitler kullanılarak idrarda saptanabilir. Eğer idrarda LH’nın pik yaptığı gözlenirse bunun anlamı 24-36 saat içerisinde ovulasyonun olacağıdır. Bu gün dikkate alınarak çifte o tarihte koitte bulunmaları önerilir ya da inseminasyon işlemi o tarihte yapılabilir. Aynı bazal vücut ısısı tayininde olduğu gibi bunda da follikül dinamiği hakkında bir fikir edinmek mümkün değildir.

Ancak günümüzde daha sık kullanılan yöntem serumda progesteron düzeyinin ölçülmesidir. Folliküler faz boyunca progesteron overlerde granüloza hücreleri tarafından minimal düzeyde salgılanır. LH’daki artışa paralel olarak bu hücrelerdeki lüteinizasyon arttıkça, progesteron sekresyonları da artar. Ovulasyonu takiben 7. günde progesteron en yüksek değerine ulaşarak pik yapar. Progesteron pikinin saptanması ovulasyonun gerçekleştiğine işaret eder. Ancak, progesteronun eşik değeri konusunda kesin bir fikir birliği yoktur. Sıklıkla 5 ng/ml’nin üzerine çıkması ovulasyonun olduğunu bildirmesi bakımından yeterli kabul edilmektedir. Ancak, tek ölçümde 10 ng/ml veya ardı ardına 3 ölçümün toplamının 30 ng/ml’nin altında olmasının ovulasyonda bir sorun olduğunu bildirmesi bakımından anlamlı olacağı da önerilmektedir. Bu da ovulasyon hakkında sadece retrospektif bir fikir verir. Bazı yazarlar serum progesteron ölçümünün luteal fazın değerlendirilmesinde endometrial biyopsiden daha fazla bilgi verdiğini savunmaktadırlar (Jordan J, 1994).

Ovulasyon hakkında en kesin bilgiyi seri halde yapılan ultrasonografi verir. Transvajinal yolla yapılan ultrasonografi ile follikülün gelişimi ve kollaps olması açıkça görülebilir. Kollaps olan bir follikül ise ovulasyonun gerçekleştiğine işaret eder. Tek sakıncası maliyetinin yüksek oluşudur.

Tuba uterinaların değerlendirilmesi

Fallop tüpleri geçirilmiş pelvik enfeksiyonlar, endometriyozis veya abdominal-pelvik cerrahiler sonrasında hasar görebilir. Mukus plaklar tarafından tıkanabilir de. Tubaların açıklığını araştıran öncelikli test histerosalpingografi (HSG)‘dir. İnfertilite araştırmasının temel taşını oluşturur. Mens kanamasından 2-5 gün önce yapılarak, erken gebelik riskini elimine etmek gerekir. %1 enfeksiyon komplikasyonu gelişebilir. Serviksten girilerek uterus içerisine radyoopak bir maddenin verilmesi şeklinde yapılır. Opak madde buradan fallop tüplerine geçer. Fluoroskopi altında görüntüler kaydedilir. 2 film alınması hastayı sadece 500 mRad radyasyona maruz bırakır. Proksimal ve distal tubal tıkanıklık bulunup bulunmadığını açık biçimde gösterir. Ayrıca endometrial polipler, fibroidler, septa varlığı ve diğer anomaliler gibi uterusun yapısal patolojileri hakkında da fikir verir. İyi yapılırsa uterus ve tubaların mobilitesini de ortaya koyabilir. Tanısal faydasının yanı sıra, tedavi edici etkisi de bildirilmektedir (Soules M, 1982).

Donör inseminasyonu ile yapılan çalışmalarda, HSG normal bulunursa, bunu takip eden dönemde gebelik gelişme şansı %46’dır. Eğer uterusat bir anomali var ama her iki tüp de açıksa, gebelik şansı %34, normal uterus ama tek taraflı tıkanıklık da ise %40 bulunmuştur (Stovall DW, 1992).

Tubaların durumu laparoskopi sırasında da değerlendirilebilir. Buna kromotubasyon adı verilir. Laparoskopi yapılırken aynı zamanda uterus içerisine bir kateter vasıtasıyla indigo carmine veya metilen mavisi verilir ve laparoskop ile fimbrialardan çıkışı gözlenir. Her ne kadar tubaların açıklığını ortaya koymaktaysa da uterus kavitesinin durumu hakkında bilgi vermediği için, birlikte histeroskopi‘nin de yapılması gerekmektedir. Laparoskopi + kromotubasyondan elde edilecek bulguların HSG ile uyumluluğu %62’dir, yani HSG’den daha fazla bilgi verir. Ama eğer HSG normal ise, laparoskopi + kromotubasyon da olguların %96’sında normal bulunacaktır (Adelusi B, 1995).

Tubal açıklığı değerlendiren bir başka yöntem ise sonohisterografi‘dir. Bir çok çalışma uetrus kavitesini değerlendirmede faydalı olarak görmekteyse de, tubaların durumu hakkında değeri sınırlıdır.

Serviksin değerlendirilmesi

Kadında serviksin primer görevi siklus boyunca mukus yapmaktır. Hormonlardaki fizyolojik değişikliklere bağlı olarak mukusun karekteri ve miktarı da değişiklik gösterir. Siklusun büyük kısmında mukus kalın, koyu olup, sperm geçmesine müsaade etmez. Ama ovulasyona yaklaştıkça, yani mid-siklus döneminde, belirgin değişiklik göstererek ince, akıcı ve sulu bir karakter kazanır. Volümü de artar. Bu özelliği spermin rahatça uterusa ve fallop tüpleri içerisine geçmesini sağlar. Bol miktarda ve sulu bir mukus, aynı zamanda sperm için bir depo da oluşturarak sürekli olarak spermin uterus içerisine verilmesini mümkün kılar.

Servikal mukusun durumu ve spermin mukus içerisindeki fonksiyonları postkoital test (PKT) ile anlaşılabilir. PKT, ovulasyon döneminde (mid-siklus) eşlerin koitte bulunmalarını takiben 2-8 saat içerisinde bir kateter vasıtasıyla alınan mukus örneğinin incelenmesi şeklinde yapılır. Normalde 0.1 ml’den fazla miktarda, açık renkli, sünme derecesi (spinbarkeit testi) >8 cm ve içindeki lökosit sayısı < 5/hpf olmalıdır. Her büyük büyütme alanında en az 2 adet motil sperm içermelidir.

Servikal mukus incelemesinde patolojik bulunması geçirilmiş serviks ameliyatlarından, biyopsilerden, kryoterapiden, lazer ablasyonundan veya konizasyondan kaynaklanabilir. Renk bozukluğu enfeksiyonu düşündürmelidir. Spinbarkeit testinin azalması sıklıkla testin uygun zmanda yapılmamasından kaynaklanır. Östrojen yetersizliği (anovulasyonda olduğu gibi) ya da klomifen gibi antiöstrojenik ilaç kullanımı da bunda etken olabilir. İçindeki sperm sayı ve motilite bozuklukları ise sperm patolojisine veya enfeksiyona ya da antisperm antikorların varlığına bağlı olabilir. Fazla lökosit bulunması ise serviks ya da vajende bir enfeksiyon veya enflamasyona işaret eder.

PKT’in patolojik bulunması en sık olarak testin ovulasyondan çok önce veya çok sonrasında yapılması gibi zamanlama hatasından kaynaklanmaktadır. Yine de servikal mukusun normal olduğunu ve enfeksiyon ya da antisperm antikor bulunmadığını ortaya koymak için rutin takipte kullanılması önerilmektedir (Collins JA,1984). Sperm tahilil normal olmasına rağmen PKT’te sperm görülememesi, sperm motilitesinin bozuk olması veya aglütinasyon izlenmesi, antisperm antikor aranması için endikasyon teşkil eder.

Geç luteal faz endometrium biyopsisi

Menstrual siklusun folliküler döneminde östrojen salgısı artar ve neticede endometrium büyür. Luteal dönemde ise korpus luteumdan salgılanan progesteron etkisiyle endometrium oluşacak embriyonun yerleşmesi (implantasyonu) için hazırlanır. Ovulasyonun olup olmaması endometrial fazı da etkiler. Ovulasyon ve endometrial değişikliklerin her ikisinin senkronize çalışması gerekir. Eğer bu senkronizasyon bozulursa, luteal faz defektinden söz edilir. Tekrarlayan düşüklerde luteal faz defektleri sorumlu tutulmaktadır.

Luteal dönemde endometriumdan alınan biyopsilere bakılarak hem ovulasyonun gerçekleşme durumu hem de oluşacak embriyonun yerleşmesi için endometriumun gelişimi incelenmiş olunur. Biyopsi sırasında myometriuma kadar tüm tabakaların kürete edilmesi gerekir. Biyopsi örnekleri Noyes, Hertig ve Rock kriterleri kullanılarak değerlendirilir. Burada da zamanlama çok önemlidir. Pratikte mens kanaması başlamadan 1-2 gün önce yapılması gerekir. Bu da siklusun 27-28. günlerine karşılık gelir. Eğer bir sonraki siklusun başlayacağı tarih biliniyorsa bundan 2 gün önce biyopsi yapılır. Normal siklus 28 gün olarak kabul edilir. O halde bu biyopsinin 26. güne uyan bulgular vermesi beklenir. Ama 24. veya 21. güne uyan bulgular veriyorsa bunun 26. günden 2 veya 5 gün saptığı anlaşılır. Bu sapma 3 veya daha fazla gün ise sonuç patolojik kabul edilir.

Endometrial biypsi ile luteal fazın değerlendirilmesinde kullanılan bir diğer yöntem ise seri ultrasonlar ile veya diğer metodlarla ovulasyon zamanının saptanmasıyla yapılır. Biyopsi, ovulasyondan 10-13 gün sonra, idrarda LH pikinin gözlenmesinden ise 11-14 gün sonra yapılmalıdır. Değerlendirim aynıdır.

Endometrial biyopsilerin 20-24. günlerde yani erken luteal dönemde yapılmasının, blastosist implantasyonu için endometriumun durumunu da ortaya koyması bakımından daha faydalı olacağı da ileri sürülmektedir (Blasco L, 1994).

Daha ucuz ama kısmen aynı sonucu verebilecek bir diğer yöntem ise, ovulasyon ile takip eden mens kanamasının ilk günü arasındaki günlerin sayısının hesaplanmasıdır (luteal faz süresi). Bu luteal faz süresinin 11 gün ya da daha az olması luteal fazda bir anormallik bulunduğuna işaret eder. 12 gün ya da daha fazla olması böyle bir patolojiyi ekarte eder. Daha gerçekçi bir yaklaşım, önce luteal faz süresini tespit etmek ve eğer bu süre kısalmış bulunursa o zaman luteal faz biyopsisi yapılmasıdır. Luteal faz endometrium biyopsisi günümüzde herkes tarafından kabul edilen ve rutin uygulanan bir yöntem değildir.

Periton kavitesinin değerlendirilmesi

Klasik infertilite araştırmasında kadında önerilen en son tetkik laporoskopi ile endometriozisin ve diğer pelvik patolojilerin araştırılmasıdır. İnfertilite nedeniyle araştırılan kadınların %25-65’inde endometriyozis bulunur (Cramer DW, 1987). Endometriyozisin derecesi ile semptomları her zaman uyumlu olmayabilir. İleri derecede endometriyozise rağmen klinik belirti vermeyebilir. Endometriyozis tuba-ovarial ilişkiyi anatomik olarak bozarak, tubalarda tıkanma yaparak veya salgıladığı sitokinlerle tubaların motilitesini, oosit ve sperm fonksiyonlarını bozarak etki gösterir.

Kadında endometriyozis ile infertilite arasındaki ilişki halen tartışma konusudur. Özellikle evre 3 ve 4 endometriyozisin infertiliteye neden olabileceği kabul edilirken, daha hafif formları olan evre 1 ve 2’de bu ilişki şüpheli karşılanmaktadır. Evre 1 ve 2 hastalığı olan kadınlarda cerrahi tedavi sonrasında %31 gebelik elde edilirken, tedavi edilmeyenlerde bu oran %18’de kalmıştır (Marcoux S, 1997). Diğer yandan tedavi edilen ve edilemeyenler arasında bir fark bulunmadığını bildiren çalışmalar da vardır (Gruppo Italiano, 1999).

Endometriyozisin yanı sıra, pelvik yapışıklıklar da fertiliteyi bozabilirler. Özellikle geçirilmiş enfeksiyonlar ve cerrahi girişimler tuba-ovarial anatomiyi ve oositin fimbriyalar tarafından tutulmasını engelleyecek adezyonlara yol açabilirler. Böyle patolojiler laparoskopik olarak tanınabilir ve tedavi edilebilirler. Laporoskopi ile hem endometriyozis odakları rezeke veya vaporize edilebilir, hem de yapışıklıklar açılabilir, aynı seansta tubal açıklığı değerlendirmek için kromotubasyon yapılabilir.

Her ne kadar laporoskopi infertilite araştırmasının önemli bir parçası olarak görülmekteyse de bu işlemin belirli hasta grupları için sınırlandırılması önerilmektedir. Örneğin HSG ile tubalarında bir patoloji tespit edilen, endometriyozis belirtileri veren, geçirilmiş pelvik enfeksiyon, PID ve operasyonlar tanımlayan kadınlar ile ultrasonografide endometriyozis ve diğer pelvik patolojiler saptanan kadınlar laporoskopi için aday olabilirler.

İnfertilite araştırmasında kadında yapılacak ileri tetkikler

Temel infertilite testleri dışında yapılacak ileri tetkikler konusunda bir fikir birliği yoktur. Bu testler araştırılan çiftlerde spesifik bir neden bulunduğunda ya da temel testlerle bir sonuca varılamamış ve kesin olarak izah edilemeyen infertilite tanısı koymak için yapılmalıdırlar.

Eğer kadında ovulasyon bozukluğu saptanmış ise bir sonraki basamak efektif tedavinin yapılabileceği bir nedenin ortaya konmasıdır. Bu amaçla serum FSH, LH, prolaktin, TSH, testosteron ve DHEA-S bakılması önerilmektedir (Speroff L, 1983). Ancak son yayınlar bu testlerin hastadaki semptomlara göre istenmesi yönündedir. Örneğin hipogonadotropik hipogonadizimden şüpheleniliyorsa FSH, LH ve östradiol istenmelidir. Menapoza yaklaşmış kadınlarda da FSH istenilebilir. 35 yaş ve üzeri kadınlarda overlerin rezervini tayin etmek için siklusun 3. günü serum FSH ve östradiol ölçümleri yapılabilir (Toner JP, 1991).

Testosteron ve DHEA-S ise hirsutizimli kadınlarda endikedir. Her ne kadar prolaktin ovulasyon bozukluklu tüm kadınlarda istenmekteyse de, TSH sadece klinik olarak hipotiroidizim veya hiperprolaktinemi belirtileri veren kadınlarda araştırılmalıdır.

Fertilizasyon için gerekli olan sperm-oosit etkileşimini araştırmaya yönelik fonksiyon testleri de önemlidir. Örneğin hemi-zona testi, mannoz bağlanması ve zonası çıkarılmış hamster yumurtası-sperm etkileşim testi bu amaçla kullanılabilir. Hiç kuşkusuz spermin ileri değerlendirimi, morfolojik analizi ve ultrastrüktürel yapısı da bu konuda yardımcı olacaktır.

Kadında histeroskopi genellikle ileri evre bir tetkik yöntemi olarak kabul edilmektedir. HSG ve histerosonografiden daha detaylı bilgi verir. Bunlarda gözden kaçırılmış intrauterin patolojiler saptanabilir. Eğer HSG veya sonohisterografide bir patoloji görülmüş ise tanısal ve operativ histeroskopi yapılabilir.

Bazı izah edilememiş infertilite olgularında antisperm antikorların rolü üzerinde durulması nedeniyle, immünolojik testlerin yapılması da gerekir. Bu testler hem erkekte hem de kadında yapılmalıdırlar.

İzah edilmemiş infertilite

Yukarıdaki testlerin hiç birisiyle nedeni izah edilememiş infertilite olgularında idiyopatik infertilite söz konusudur. İnfertil çiftlerin yaklaşık %10-15’inde bir neden ortaya konamamaktadır (Crosignani PG, 1993). Bunlarda prognoz yaş ve süre ile yakın ilişkilidir. Çünkü, normalde her ay gebe kalma şansı %25 iken, izah edilemeyen infertilite olgularında beklemekle her siklusta %1.5-3’ünde spontan gebelik görülebilmektedir. Genel olarak değerlendirildiğinde böyle çiftlerde sabır ve zamanın geçmesi sonucunda %60’ında gebelik elde edilebilir (Verkauf BS, 1983). Bu nedenle, eğer bir neden bulunamaz ise ampirik uygulamalardan kaçınarak beklemek de bir tedavi alternatifi olarak düşünülebilir. 3 yıl içinde hala gebelik elde edilememiş ise klomifen sitrat, daha iyisi hMG veya FSH ile stimülasyon yapılarak IUI düşünülebilir. 4-6 ay geçmesine rağmen yine de gebelik olmamış ise IVF-ICSI denenebilir. Bu tedavi şeması ile, kümülatif değerlendirim sonuçlarına göre 6 siklus ovulasyon indüksiyonu yapılmasını takiben veya 3 siklus IVF yapıldıktan sonra izah edilemeyen infertilite olgularının %40’ında gebelik sağlanabilmektedir (Simon A, 1993).

Pratikte infertilite araştırması

Daha önceki veriler ve literatür bulguları değerlendirildiğinde, aynı sonuçları verecek ama daha ekonomik algoritimler geliştirilmeye çalışılmıştır. İnfertilite konusunda uzman 473 doktorun verileri değerlendirildiğinde, hangi tetkikin ne sıklıkta istendiği aşağıda verilmiştir (Collins JA, 1988):

Buradan da anlaşılacağı üzere kadın faktörü açısından değerlendirime başlanıldığında, doktorların en az %89’u semen analizi, ovulasyon takibi, HSG ve laporoskopi yapmakta, %79’u PKT istemekteler.

Kaynaklar

Adelusi B, Alnuaim L, Makanjuola D, Khashoggi T, Chowdhury N, Kangave D: Accuracy of hysterosalpigography and laparoscopic hydrotubation in diagnosis of tubal patency. Fertil Steril 63: 1016-20, 1995.

Blasco L: Dyssynchrony in the maturation of endometrial glands and stromae. Fertil Steril 61: 596-7, 1994.

Collins JA, So Y, Wilson EH, et al: The post-coital test as a predictor of pregnancy among 355 infertile couples. Fertil Steril 41: 703, 1984.

Collins JA: Diagnostic assessment of the infertile female partner. Curr Probl Obstet Gynecol Fertil 11: 1, 1988.

Cramer DW: Epidemiology of endometriosis. In: Wilson EA (ed) Endometriosis. New York, Alan R, Liss Inc., 5-22, 1987.

Crosignani PG, Collins J, Cooke ID, Diczfaulsy E, Rubin B: Unexplained infertility. Hum Reprod 8: 977-980, 1993.

Gruppo Italiano Per lo Studio Dell’Endometriosi. Ablation of lesions or no treatment in minimal mild endometriosis. Hum Reprod 14: 1332, 1999.

Jordan J, Craig K, Clifton DK, Soules MR: Luteal phase defect: the sensitivity of diagnostic methods in common clinical use. Fertil Steril 62: 54-62, 1994.

Marcoux S, Maheux R, Berube S, et al: Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. N Engl J Med 337: 217, 1997.

Simon A, Laufer N: Unexplained infertility: a reappraisal. Assist Reprod Rev 3: 26-31, 1993.

Soules M, Spadoni L: Oil versus aqueous media for hysterosalpingography: a continuing debate based on many opinions and few facts. Fertil Steril 38: 1, 1982.

Speroff L, Glass RH, Kase NG: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 3th ed, Baltimore, MD Williams Wilkins, 1983.

Stovall DW, Christman GM, Hammond MG, Talbert LM: Abnormal findings on hysterosalpingography – effects on fecundity in a donor insemination program using frozen semen. Obstet Gynecol 80: 249-52, 1992.

Toner JP, Philput CB, Jones GS, et al: Basal follicle stimulating hormone level is a better predictor of in vitro fertilization performance than age. Fertil Steril 55: 784, 1991.

Verkauf BS: The incidence and outcome of single-factor, multifactorial and unexplained infertility. Am J Obstet Gynecol 147: 175-81, 1983.