İNFERTİL ERKEĞİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Prof.Dr. Kaan AYDOS

Çiftlerin yaklaşık %15’i korunmaksızın geçen düzgün bir cinsel hayata rağmen ilk 1 yıl içerisinde çocuk sahibi olamamaktadırlar. Olguların %20’sinde erkek tek başına sorumlu bulunurken, %30-40’ında kadın faktörüne eşlik eden bir patoloji mevcuttur. İnfertilitede eğer erkeğe ait bir problem söz konusu ise, bu sıklıkla sperm parametrelerinde bozulma ile ortaya çıkar. Oysa sperm değerleri normal olsa da cinsel fonksiyon bozuklukları ya da penil deformiteler gibi sorunlar da infertilite nedeni olabilir. Ayrıca, spermin kalitatif bozuklukları da her zaman standart testlerle ortaya çıkarılamayabilir. Özellikle kromatin hasarları fertilizasyon ve embriyo gelişim bozukluğu durumlarında son yıllarda üzerinde sık durulan konular arasındadır. Ortadan kaldırılması ile sağlıklı gebeliklerin elde edilebileceği bir çok çevresel faktör, değişik mekanizmalarla spermatozoanın kapasitasyonunu ve neticede oosit ile etkileşimini olumsuz yönde etkileyebilmektedir.

Tedaviden yeterli sonuç alınabilmesi için, tanının iyi konması gerekir. Örneğin obstrüksiyon ve hipogonadotropik hipogonadizim tedavi edilebilir patolojiler arasında sayılırken, viral orşite bağlı sekonder bilateral testis atrofisi geri döndürülemez hasardır. Ayrıca, bazı azoospermik erkeklerin testislerinde aktif spermatogenez odakları mevcut olup, tedavi ile sperm yapımı uyarılabilir. Eğer sperm analizindeki bozulmanın nedeni ortaya konamaz ise “idiyopatik infertilite” olarak tanımlanır. Tam değerlendirilmesi neticesi düzeltilemeyecek bir patolojiye sahip olduğunun anlaşılması, erkeğin gereksiz ve stres yaratacak uzun tedavi protokolleri içerisine girmesini önler. Böyle çiftler ejakulat spermi ya da epididim veya testislerden elde edilecek spermlerin in vitro fertilizasyon (IVF) / intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI)’de kullanılması ile çocuk sahibi olabilirler.

Bütün bunlara ilaveten, altta yatan nedenin genetik olduğunun bilinmesi, doğacak çocuğun maruz kalabileceği anomaliler hakkında ailenin önceden bilgilendirilmesi bakımından son derece önem taşır. Bütün bu nedenlerden dolayı infertilite olgularında erkeğin detaylı bir şekilde değerlendirilmesi çok önemlidir. Diğer yandan, sağlıklı bir gebeliğin başarılabilmesi için optimal değerlendirme protokolü içerisinde erkek faktörünün normal bulunmasının yanı sıra kadında ovulasyon, tubaların açıklığı ve fonksiyonel durumu, uterus kavitesinin durumu ile servikal faktörün de ortaya konmuş olması gerekir.

İnfertilite değerlendirilmesinde erkekte yapılan araştırmaların amacı 1) potansiyel olarak düzeltilebilecek nedenlerin ortaya çıkarılmasına; 2) tedavi ile düzeltilemeyecek ve üremeye yardımcı tekniklerin (ÜYT) kullanılmasını gerektirecek bir durumun varlığının belirlenmesine; 3) ÜYT’den de fayda görmeyerek donör inseminasyonu ya da evlat edinmenin dışında bir çözüm kalmadığının saptanmasına; 4) infertilite ile birlikte görülen ve tedaviyi gerektiren hayatı tehdit eden durumların belirlenmesine; veya 5) ÜYT kullanılacaksa, çocuğun sağlığına etki edebilecek genetik faktörlerin saptanmasına yöneliktir (Jarow 2002). Eğer düzeltilebilir bir durum saptanır ve tedavi edilirse fertilizasyon mümkün olabilir ve doğal yolla gebelik sağlanılabilir. Ama tedavi edilemeyecek bir durumun varlığı kanıtlanabilirse, etkinliği olmadığı gibi olası yan tesirlerinin de bulunabileceği gereksiz tedavi yöntemlerin vereceği stresten çiftler korunmuş olur. Eğer infertilite nedeni genetik ise, çocukta ortaya çıkabilecek olası anomaliler konusunda çiftlerin bilgilendirilmesi sağlanılabilir.

Son olarak, infertilite erkekte testis kanseri ya da hipofiz tümörü gibi altta yatan bir hayatı tehdit eden hastalığın tek göstergesi olarak ortaya çıkmış da olabilir (Jarow 1994). Bunların atlanması ölüm ile neticelenebilecek ya da doğabilecek çocukta problem çıkarabilecek çok önemli sonuçlar doğurabilir. Erkekte infertilite ile seyredebilen ve ciddi morbidite-mortaliteye sahip hastalıklar 3 grupta değerlendirilmelidir: i) Hipofiz tümörleri, SSS tümörleri, adrenal karsinom, konjenital adrenal hiperplazi, Leydig hücreli tümör, Klinefelter sendromu, Androjen dirençli hastalıklar ve Kalmann sendromu gibi endokrinolojik bozukluklar; ii) Testis tümörleri, varikosele neden olan retroperitoneal tümörler, inmemiş testis ve Kartagener sendromu gibi spermatogenez bozukluğu ile kendini belli eden durumlar; iii) Diyabet, multipl skleroz, spinal kord travmaları, retroperitoneal operasyonlar, nörotoksik ilaçlar, vaz agenezi ile birlikte kistik fibrozis, Young sendromu ve genitoüriner anomaliler gibi ejakulasyonu etkileyen durumlar.

Yukarıda sayılan hastalıklar infertil erkeklerde nadir görülmekle birlikte, ortaya çıktıkları zaman hayati önem taşımaktadırlar. Özellikle erken tanı konularak tedaviye gidilmeleri şahıs için bir şanstır. Günümüzde ÜYT’deki ilerlemeler infertil erkeğin araştırılmasında çoğu kez yeterli bir muayenenin yapılmasının ihmal edilmesine neden olmuştur. Tecrübesiz hekimler ya da konunun uzmanı olmayanlarca hastanın değerlendirilmesi, bu hastalıkların gözden kaçması ve tanıda gecikmelerle sonuçlanabilir. Buda bize tek başına bir spermiyogram ile hastanın takip edilmesi durumunda, eşlik eden ve hayati tehlikeye sahip olabilecek önemli hastalıkların teşhis edilemiyeceğini göstermektedir. Bu nedenle, erkek faktörü infertilite ile baş vuran bütün erkekler bir üro- androloji uzmanı tarafından komple değerlendirimden geçirilmelidir.

İnfertilite yakınması ile gelen çiftlerde erkeğin araştırılmasına, her hangi bir doğum kontrol yöntemi uygulanmamasına ve 1 yıl geçmesine rağmen gebelik görülmemişse başlanılmalıdır. Ama bilateral inmemiş testis, kadının >35 yaşında olması gibi risk grubunda bulunması ya da erkeğin fertilite potansiyeli hakkında bilgi edinme isteminde bulunması durumlarında bu süre beklenmeksizin de araştırmaya başlanılabilir.

Temel değerlendirme

Erkek faktörü infertilitenin araştırmasına genel üreme hikayesi alınarak ve peş peşe 2 semen analizi yapılarak başlanılır. İki semen analizi arasında en az 1 ay süre bulunmalıdır. Üreme hikayesinde 1) koit sıklığı ve zamanlaması; 2) infertilite süresi ve önceki fertilizasyon durumu; 3) çocukluk hastalıkları; 4) çocukluk ve puberte gelişimi; 5) sistemik hastalıkları (diyabet, üst solunum yolu hastalıkları gibi) ve geçirdiği ameliyatlar; 6) cinsel yaşamı; 7) cinsel yolla geçen hastalıklar; 8) ısı gibi gonadal toksinlere maruziyeti sorgulanmalıdır. Daha önce çocuk sahibi olmuş olsa bile bu durum sonradan fertilizasyonunu bozabilecek bir faktör ile karşılaşmış olma olasılığını dışarılamaz. Bu erkekler de aynı primer infertil erkekler gibi rutin incelemeye alınmalıdır.

İleri araştırma

Eğer erkekte temel değerlendirme sırasında üreme hikayesinde şüpheli bir durum veya semen analizinde bir bozukluk saptanırsa ileri araştırma yapılmalıdır. İzah edilemeyen infertilite olgularında ya da kadının tedavi edilmesine rağmen devam eden infertilite durumunda da erkeğin detaylı araştırılması gerekir.

İleri araştırmada tam detaylı medikal ve üreme hikayesi alınır, fizik muayenesi ile >1 ay aralıklarla en az iki semen analizi yapılır. Bunları takiben, spesifik problemleri ya da hikaye, fizik muayene veya semen analizi sırasında kaydedilen sorunları araştırmaya yönelik diğer ek testler de istenmelidir.

Medikal ve üreme hikayesi: Yukarıda anlatıldığı şekilde üreme hikayesi alınır, diğer hastalıkları, geçirdiği ameliyatlar, ilaç kullanımı, allerji, sistemlerin durumu, ailesinin üreme hikayesi, geçirdiği enfeksiyon hastalıkları, cinsel yolla bulaşan hastalıkları ve solunum yolu hastalıkları sorgulanır.

Anamnez; testis fonksiyonları hakkında değerli bilgiler verir. Performans azalması, sakal çıkmaması ya da seyrek tıraş olma ihtiyacı, ereksiyon sıklığı ve rijiditesi ile gece ve sabah ereksiyonlarında azalma, cinsel istek azalması androjen yetersizliği için uyarıcı olmalıdır. Testosteron eksikliğine bağlı ereksiyon bozulması, libido azalması ile birlikte ortaya çıktığı için tek başına ereksiyon bozukluğu yapan diğer durumlardan ayırt edilebilir. Ayrıca, klinik olarak şüphelenilen durumlarda ek sorgulamalar da yapılmalıdır. Örneğin hipofiz tümöründen şüpheleniliyorsa görme alanı muayenesi, Kallmann sendromu düşünülüyorsa koku alma muayeneleri yapılmalıdır.

Pubertenin başlangıcı, ses değişiklikleri, sakal çıkması kaydedilmelidir. İnmemiş testis hikayesi ve bunun tedavisinde ilaç kullanımı (hCG, GnRH) veya ameliyat (orkidopeksi) yaşı önemlidir. Sonradan testislerde dejenerasyon yapabilecek fıtık onarımı ameliyatı sorgulanmalıdır. Diyabet, karaciğer ve böbrek hastalıkları gibi sistemik hastalıklarda hipogonadizim ve/veya infertilite nedeni olabileceklerinden, ilgili semptomlar kaydedilmelidir. Sık tekrarlayan bronşit ve sinüzit atakları; Kartagener sendromu, Young sendromu ya da kistik fibrozis gibi infertiliteye eşlik edebilen solunum sistemi hastalıklarına işaret edebilir. Dramatik klinik belirti versin ya da vermesin orşit veya epididimit, androjen yetmezliğine ve neticede infertiliteye yol açabilir. Cinsel yolla bulaşan hastalıkları (sifiliz, gonore, AIDS vd.) ve tedavileri öğrenilmelidir. Diğer aile bireylerinde hipogonadizim ve infertilite nedeni olabilecek genetik hastalıkların varlığı sorgulanmalıdır.

Hastanın kullandığı ilaçlar (sulfasalazin, anti-hipertansifler, antibiyotikler, sitostatikler, anabolik hormonlar vd.) infertilite nedeni olabilir. Özellikle çok sayıda ilacın birlikte alınması androjen eksikliği ve infertilite üzerinde etkilerini daha da artırır. Çalışma ortamında aşırı sıcağa ya da kimyasal maddelere maruz kalınması infertilite yapabilir. Gonadal toksinler spermatogenezi ve testislerde testosteron yapımını bozabildiklerinden, dikkatlice araştırılmalıdır. Atletik aktiviteleri, özel alışkanlıkları, sigara ve alkol alışkanlıkları sorgulanmalıdır.

İnfertilite her iki eşi de ilgilendiren bir problem olduğu için, anamnez çiftin birlikte bulunduğu ortamda alınmalıdır. Çocuk isteme süreleri, korunmasız koit süresi, koit sıklıkları kaydedilmelidir. Seyahat ve benzeri nedenlerden dolayı periyodik ayrılmaların olup olmadığına dikkat edilmelidir. Kadında cinsel fonksiyonlar araştırılmalıdır. Eşler arasında huzursuzluk nedeni olabilecek özel ya da işe ait stres faktörleri sorulmalıdır. Kadının aynı eşinden ya da önceki eşlerinden daha evvelki gebelik hikayesi çok önemlidir. Ayrıca, bu nedenle aldığı tedaviler ve muayene bulguları da kaydedilmelidir.

Fizik muayene: Genel fizik muayeneye ek olarak, özellikle penis, uretra ağzı, testislerin yerleşimi ve boyutları, vaz deferenslerin varlığı ve epididimlerin kıvamı, varikosel ve sekonder seks karakterleri (vücut durumu, saç-kıl dağılımı, meme gelişimi, rektal tuşe) muayene edilir (Tablo 1). Özellikle, vaz deferenslerin konjenital bilateral agenezi (CBAVD) fizik muayene sırasında anlaşılır, bunun için skrotal eksplorasyon genelde gerekmez.

Vücut oranları, iskelet yapısı ve yağ dağılımı: Androjen eksikliği durumunda epifizlerin kapanması gecikeceğinden, önük yapıda uzun ekstremitelere sahip bir vücut yapısı ile karşılaşılır. Üst ekstremite uzunluğu (açılmış pozisyonda kollar arası mesafe) boydan daha uzun ve bacak boyu da gövdeden daha uzun olacaktır. Dolayısıyla önük tipteki erkeklerde boy oturur pozisyonda kısa (oturan cüce), ayaktayken ise uzun (ayakta duran dev) olarak değerlendirilir. Diğer yandan, eğer tiroid fonksiyonları ya da büyüme faktörleri gibi santral bir bozukluk da eklenmiş ise hastanın boyu da kısa kalabilir. Ama her halükarda ekstremite oranları yukarıda tanımlandığı şekilde önük-uzun yapıda gelişir. Androjen yetmezliği puberteden sonra ortaya çıkarsa, vücut oranları değişmez ama kaslarda atrofi görülür.

Uzun süreli androjen eksikliği osteoporozis yaparak ciddi lumbago, vertebralarda eğrilik ve kalça-femur boynu kırıkları ile sonuçlanır. Androjen eksikliği direkt olarak cilt altı yağ dokusunda artış yapmaz ama kadın tipi yağ dağılımı (özellikle kalça ve alt abdomen bölümlerinde) meydana gelir ve vücut kas kitlesi azalır.

Ses, koku algılaması, saç, deri değişiklikleri: Normal puberte gelişiminden önce hipogonadizim gelişmişse larinks gelişimi de geri kalacağından erkek tipi ses oluşmaz. Yaşın ilerlemesine rağmen kız tipi ses çıkarırlar. Puberteden sonra gelişen androjen eksikliğinde seste bir değişiklik görülmez.

Alın saç çizgisi düz kalır, sakal çıkmaz, sakal tıraşı olmadıklarını veya nadiren ihtiyaç duyduklarını belirtirler. Pubik kıllanmaları kadın tipinde ve düz bir hat şeklinde belirir. Şakaklarda saç dökülmesi ya da androjenik kellik ortaya çıkmaz. Sekonder seksüel kıllanma ve vücut kıllanması azalır.

Ağız çevresi ve göz etrafında erken dönemde ince kırışıklıklar belirir. Yağ bezlerinin uyarımı da azaldığından, cilt kurudur. Ciltte kan dolaşımında azalma ve anemiye bağlı olarak hastalar soluk görünümlüdürler.

Hiposmia ya da anosmia Kalmann sendromunun önemli bir bulgusudur.

Tablo 1. Ortaya çıkış yaşına göre hipogonadizim semptomları.

Jinekomasti: Erkekte meme bezlerinin aşırı gelişimine jinekomasti denir. Çoğu kez bilateraldir. Özellikle tek taraflı jinekomasti durumlarında, palpasyon bulguları da eşlik ediyorsa olası bir meme kanserine karşı mammografi istenmelidir. Göğüsler dokunmakla çok hassastır. Yine de çoğu kez bir belirti vermez.

Normalde puberte döneminde, 14 yaş civarında sıklıkla jinekomasti görülür ve 2-3 yıl içerisinde kaybolur. Klinik belirti vermeksizin jinekomastinin erişkin yaşta da devam etmesi nadirdir. Yaşlanan erkekte görülebilir. Birlikte küçük, sert testislerin de olması Klinefelter sendromunda tipiktir. Primer hipogonadizimin diğer formlarında ve androjen hedef organ hastalıklarında da jinekomasti mevcut olabilir. Hiperprolaktinemide görülen jinekomasti genelde hormonun kendisinden çok, tabloya eşlik eden hipogonadizime sekonder ortaya çıkar.

Jinekomasti hızla gelişmişse akla testislerde hormonal aktif bir tümörün varlığı gelmelidir (Braunstein 1993). Jinekomasti, libido kaybı ve testis tümörü üçlüsü karakteristiktir. Tüm jinekomasti olgularında testislerin dikkatlice palpasyonu ve ultrasonografi şarttır. Testis tümörlerinde (Leydig hücreli tümör, embriyonik karsinom, teratokarsinom vd.) direkt olarak ya da hCG’yi artırarak Leydig hücrelerinden östrojen yapımını stimüle ederler. Karaciğer sirozu, ileri evre böbrek yetmezliği, hipertroidizim gibi kronik hastalıklarda da jinekomasti gelişebilir. Jinekomastinin bir diğer nedeni ise bazı ilaçlardır.

Testisler: Normalde testislerin sıkı bir yoğunluğu vardır. FSH ve LH uyarımı kaybolduğunda ise yumuşak ve küçük kalırlar. Sert, küçük testisler Klinefelter sendromu için tipiktir. Flüktasyon hissedilen, gevşek elastik yoğunlukta testislerde hidrosel düşünülerek ultrasonografi yapılmalıdır. İki taraf testisi arasında volüm farkı olması ya da düzensiz olarak palpe edilmeleri testis tümörünü akla getirir. Testis volümü palpasyonla tahmin edilebilir veya Prader orkidometrisi gibi boyutları belli modellerle karşılaştırılarak hesaplanır. Eğer ultrasonografi yapılıyorsa, üç boyutu ölçülerek 0.52 ile çarpılmasıyla da volüm hesaplanabilir. Avrupa ölçülerine göre ortalama bir testisin volümü 18 ml olup, 12 ile 30 ml arasında değişir. Daha fazla olmasına megalotestis denilir (Meschede 1995). Kesin olmamakla birlikte testiküler volümün sperm yapımı ile ilişkisi bulunduğu için, testis volümünün normal sınırlarda ölçüldüğü azoospermik erkeklerde seminal kanallarda tıkanıklık düşünülmelidir.

İnmemiş testis ya da anorşi durumları özellikle kaydedilmelidir. Kriptorşidizimde testisler karın içinde ya da retroperitoneal bölgede inguinal kanalın yukarılarında lokalize olup, palpe edilemezler. İnguinal testisler ise inguinal kanal içinde yerleşmişlerdir. Retraktil testisler inguinal halka hizasında bulunup, zaman zaman skrotuma inerler, koit ya da soğuk ortamda skrotum ve inguinal kanal arasında yer değiştirirler. Ektopik testisler, normal iniş yolları dışında lokalize edilen testislerdir.

Testisler hasta ayaktayken palpe edilmelidirler. Palpe edilemiyor ya da zor hissediliyorlarsa supin pozisyonunda muayeneye geçilir. Kremasterik reflekse neden olarak testisleri yukarı kaçırmamak için ortamın soğuk olmasından ve hastayı irrite etmekten kaçınılmalıdır. İnmemiş testislerde ultrasonografi çok değerlidir. Bilateral kriptorşidizim veya ektopik testis olgularında anti-Muellerian hormon (AMH) ölçülerek ya da hCG testi yapılarak anorşi ekarte edilemeye çalışılır. Palpe edilemeyen testislerde MRI tercih edilecek bir görüntüleme yöntemidir.

Epididimler: Normalde testisin postero-lateralinde lokalize yumuşak bir bezdir. Distal obstrüksiyonlarda kistik distansiyonu gelişir. Gonore ya da epididimit gibi durumlara bağlı obstrüksiyon durumlarında üzerinde sertlikler palpe edilir. Spermatosel gergin, elastik, küresel oluşumlardır. Sıklıkla epididimin baş kısmında lokalize olurlar. Epididmlerin ağrılı şişlikleri akut veya kronik inflamasyonun belirtisidir. Nadir tuberkülom durumlarında yumuşak tümöral şişlikler ele gelir.

Pampiniform pleksus: Pampiniform venöz pleksusun dilatasyonuyla karakterize varikosel, sıklıkla sol tarafta ortaya çıkar ve hasta ayaktayken yapılan dikkatli bir palpasyonla anlaşılır. Valsalva manevrası sırasında karın içi basıncının artmasıyla venlerde dilatasyon da belirgin hale gelir. Sadece Valsalva ile anlaşılan varikosel hafif (evre 1); Valsalva manevrası yapılmaksızın palpasyon sırasında anlaşılan varikosel orta (evre 2); ve gözle bile fark edilebilen varikosel ise ileri (evre 3) derece varikosel olarak sınıflandırılır.

İleri evre varikosel kolayca tanınabilirken, diğerleri genelde muayene eden doktorun değerlendirimine bağlı kalır. Ayrıca, geçirilmiş ameliyatlar, hidrosel ya da inmemiş testis olgularında palpasyon güçleşir. Bunlarda ultrasonografi/Doppler incelemesi yardımcı olur.

Vaz deferensler: Vaz deferenslerin gelişmemesi obstrüktif tipte azoospermiye neden olur. Epididim ve/veya vaz deferenslerin konjenital anomalisine bağlı (konjenital bilateral veya unilateral vaz deferens agenezi, CBAVD) obstrüktif azoospermi infertilite kliniklerine başvuran erkeklerin yaklaşık %2’sinde bulunur. Kesin tanı koyabilmek için bazen skrotumun cerrahi eksplorasyonu gerekebilir.

Penis: Normal puberte gelişiminden önce hipogonadizim varsa, penis gelişimi infantil kalır. Puberteden sonra gelişen hipogonadizim olgularında ise peniste boyut değişikliği görülmez. Avrupa ölçülerine göre ereksiyon durumunda penisin boyu 11-15 cm arasındadır (Behre 2001). Muayene sırasında uretra ağzının açıldığı yere dikkat edilmelidir, çünkü hafif hipospadias formları bile infertilite nedeni olabilir. Prepus geri çekilerek fimozis araştırılmalıdır. Koite engel olabilecek penis eğrilikleri sorgulanmalı, gerekirse fotoğraf çekilerek belgelenmelidir.

Prostat ve seminal veziküller: Rektal muayene sırasında prostat düzgün yüzeyli at kestanesi şeklinde palpe edilir. Hipogonadizim olgularında volümünde yaşa bağlı büyüme görülmez ve küçük kalır. Hamur gibi yumuşak yoğunlukta bulunması prostatite, bütün halinde büyümesi beniğn prostat hiperplazisine (BPH), düzensiz ve sert nodüllerin palpe edilmesi ise kanserine işaret eder. Prostat ve seminal veziküllerin daha detaylı ileri tetkiki transrektal ultrasonografi ile mümkün olur.

Semen analizi: İnfertil erkeğin araştırılmasında semen analizi temel testtir. Erkek faktörünün şiddetini değerlendirmeye yardımcı olur. Standart olarak 2-3 günlük cinsel perhizi takiben toplanan ejakulatın incelenmesi şeklinde yapılır. Örnek öncelikle laboratuvarda alınmalı ya da dışarıdan getirilebilir. Masturbasyonla alınabilir veya sperme zararlı olduğu bilinen lateks kauçuk gibi maddeler içermeyen sperm toplamaya özel kondomlar kullanılarak yapılan cinsel ilişki sırasında toplanabilir. Alınan örnek oda ısısında veya vücut ısısında bekletilerek en geç 1 saat içerisinde incelenmelidir. Sperm analizi sonuçlarının doğruluğundan emin olunmalıdır. Bu nedenle laboratuvarın Clinical Laboratory Improvement Amendmends (CLIA) tarafından tanımlanan kalite kontrol programlarına uyması önerilir (CLIA web sitesi).

Sperm analizinde semen volümü, sperm konsantrasyonu, motilitesi ve morfolojisi değerlendirilir. Azoospermi tanısı koymak için, ejakulatın 3000g hızda 15 dk santrifüjünü takiben pellette hiç sperm hücresi görülmemesi gerekir. Normal sperm morfolojisi için WHO’nun tanımladığı değerler, Kruger (Tygerberg) kesin kriterleri ile aynıdır (Kruger 1988). Sperm morfolojisinin kesin kriterlere göre değerlendirilmesi standart IVF ile fertilizasyon şansının düşük ya da ICSI ile daha iyi fertilizasyon şansına sahip erkeklerin seçilmesi amacına yöneliktir (Pisarska 1999). Kesin kriterlere göre normal morfolojinin <%4 olduğu ve bunun da büyük kısmını baş anomalisinin oluşturduğu olgularda, ICSI başarısı da düşük kalmaktadır (Osawa 1999). Böyle olgularda sperme ait kromozom anomalilerinin fertilizasyon bozukluğundan sorumlu olabileceği önerilmektedir. Özellikle amorf ve uzamış baş anomalisi taşıyan spermlerin yapısal kromozom anomali sıklığı da artmaktadır (Lee 1996).

Normal sperm parametreleri WHO tarafından tanımlanmıştır (Tablo 2) (WHO 1999). Bu değerlerin dışında bulunması durumunda ek klinik ve/veya laboratuvar araştırmaların yapılması gerekir. Ancak unutulmamalıdır ki, bildirilen referans değerler gebeliğin sağlanması için gerekli olan minimum değerler değildir. Bu değerlerin dışında da olunsa erkek fertil olabilir. Aksine, sperm parametreleri normal sınırlar içerisinde bulunan erkeler de infertil olabilirler.

Tablo 2. Semen analizinin referans değerleri (WHO 1999)

Diğer tetkikler:

İnfertilite etyolojisini aydınlatmak amacıyla yapılabilecek diğer tetkikler sperm analizinin tekrarlanması, endokrin inceleme, ejakulasyon sonrası idrarda sperm aranması, ultrasonografi, sperm ve semene ait spesifik testler ile genetik analizdir.

Endokrin inceleme: Erkekte istenecek temel hormonlar serum FSH, testosteron ve östradiol’dür. Özellikle yakın zamanda testosteron/östrojen oranının yükselmesi ile karakterize bir endokrinopatinin tanımlanması nedeniyle östradiolün de kontrolü önerilebilir (Pavlovich 2001). Testosteron düşük bulunursa total ve serbest testosteron ölçümlerinin tekrarı yanı sıra LH ve prolaktine de bakılmalıdır. Spermatogenezi bozuk erkeklerin çoğunda serum FSH normal bulunmakla birlikte, FSH aşırı yükselmiş ise büyük olasılıkla spermatogenez bozukluğuna işaret eder. Her ne kadar serum gonadotropin düzeyleri pulsatil salınımlarından dolayı değişkenlik göstermekteyse de, hastanın endokrinolojik yönden klinik durumunu aydınlatmada sabah tek ölçümleri yeterli olabilir. Testosteron, FSH, LH ve prolaktin arasındaki ilişki klinik durum hakkında bilgi verir (Tablo 3).

Tablo 3. Serum hormonları ile erkekte klinik bulgular arasındaki ilişki.
* Spermatogenezi bozuk erkeklerin çoğunda serum FSH normal bulunmakla birlikte, FSH aşırı yükselmiş ise büyük olasılıkla spermatogenez bozukluğuna işaret eder.

Özellikle sperm sayısının düştüğü (< 10X106/ml) veya morfoloji bozukluğu görülen sperm analizi bozukluklarında, cinsel fonksiyon bozukluğu yakınması olan ya da spesifik bir endokrinopatiye işaret eden hastalığın varlığı durumlarında hormonal inceleme gereklidir. Sperm analizi normal olan erkeklerde endokrinolojik bir bozukluk çok nadir görülür. Bazı araştırıcılar infertil erkeklerin tetkikinde endokrin değerlendirmenin rutin olarak yapılmasını önermekteyseler de, bu konuda fikir birliği yoktur. Ancak, aralarındaki rölatif denge bozukluğunun laboratuvar sonuçları dışında herhangi bir klinik göstergesi bulunmadığı için, testosteron ve östradiolün rutin araştırılması faydalı olabilir.

Ejakulasyon sonrası idrarda sperm aranması: Bilateral vaz agenezi ya da klinik olarak hipogonadizim belirtileri bulunmayan erkeklerde, ejakulat volümü <1 ml ise ejakulasyon sonrası idrarda sperm aranmalıdır. Azoospermik veya aspermik bir hastada bu idrarda sperme rastlanılması retrograd ejakulasyona işaret eder. Ejakulat volümünde düşüklük ya da aspermiye, retrograd ejakulasyon dışında emisyon yokluğu, ejakulatör kanalların tıkanıklığı, hipogonadizim ve bilateral vaz deferens agenezi olgularında da rastlanılır.

Ejakulasyon sonrası idrarda sperm aranması için bütün idrar 300g hızda 10 dk santrifüj edilerek, pellet mikroskop altında 400x büyültmede incelenir. Bu sırada en az bir sperm görülmesi retrograd ejakulasyona işaret eder. Ama düşük ejakulat volümlü oligozoospermik erkeklerde retrograd ejakulasyon tanısı koymak için idrarda bol miktarda sperm görülmesi gerekir.

Transrektal ultrasonografi (TRUS): Vaz deferensleri palpe edilen ve ejakulat volümü azalmış azoospermik erkeklerde ejakulatör kanal tıkanıklığını araştırmak amacıyla TRUS yapılır. Normalde seminal veziküllerin ön-arka çapı <1.5 cm’dir (Carter 1989). TRUS sırasında seminal veziküllerde, ejakülatör kanallarda dilatasyon ve/veya prostat içinde orta hat kisti saptanması parsiyal ya da komplet ejakülatör kanal tıkanıklığı için kesin olmasa da olası bir tanı koydurur (Jarow 1993).

Total ejakulatör kanal tıkanıklığı olan erkekler düşük volümlü, früktoz negatif, asit pH’lı, azoospermik ejakulat çıkarırlar. CBAVD’li olgular da sıklıkla seminal vezikül agenezine ya da atrofisine sahip olduklarından, aynı bulguları gösterebilirler. Düşük ejakulat volümlü, oligozoospermik ve spermin ileri motilitesi bozulmuş bazı erkeklerde parsiyal ejakulatör kanal darlığı bulunabilir. Bu nedenle, düşük ejakulat volümlü, vaz deferensleri palpe edilebilen ve normal testis volümü bulunan oligozoospermik erkeklerde de parsiyal ejakulatör kanal darlığı düşünülerek TRUS istenilebilir.

Skrotal ultrasonografi/Doppler: Varikosel, spermatosel, vaz yokluğu, epididimlerde sertlik ve testiküler kitleler gibi skrotal patolojilerin çoğu fizik muayene sırasında anlaşılabilir. Testislerin yukarı pozisyonda lokalize olduğu ya da küçük skrotumu bulunan ve fizik muayene bulgularının şüphede bıraktığı durumlar ile, skrotum ve spermatik kordonun muyenesini engelleyen hidrosel ya da diğer anatomik anormallik durumlarında da skrotal ultrasonografi yapılması gerekir. Skrotal ultrasonografi testislerde kitle bulunan olgularda da endikedir. Her ne kadar muayene ile saptanamayan varikoseller skrotal ultrasonografi/Doppler ile tanınabilirse de, bunların klinik önemleri tartışmalıdır.

Sperm ve semene ait spesifik testler: Erkek infertilitesinin standart araştırmasında sperme ait spesifik testlerin yapılması gerekmez. Ama sperm analizi de her zaman erkeğin fertilite potansiyelini tam olarak yansıtmayabilir. Bu durumlarda tanı koyabilmek için diğer spesifik testlere ihtiyaç vardır. İzah edilemeyen infertilite olgularında erkek faktörünün de eşlik edip etmediğini ortaya koymak için ya da ÜYT ile tedavi seçimi yapılmasında sperm ve semene ait spesifik testler yararlı olabilirler. Bu testler arasında; semende lökosit konsantrasyonunun tayini (Wolff 1988), antisperm antikor tayini (Ayvaliotis 1985), sperm vitalite testleri (WHO 1999), sperm-servikal mukus etkileşim testleri (Glatstein 1998), zonası çıkarılmış hamster oositleri penetrasyon testi (Smith 1987), spermin kompüterize analizinin (WHO 1999) yanı sıra, akrozom reaksiyonunu ölçen testler (Fenichel 1991), insan zonasına bağlanma oranının ölçülmesi-HZA (Franken 1989), sperm kreatin kinaz ölçümü (Huszar 1992), ROS tayini (Kim 1998), sperm yüzeyinde mannoz reseptör tayini (Benoff 1993) gibi diğer nadiren gereken testler bulunur. Eğer tedavinin yönlendirilmesinde faydalı olacaksa bu testlerin yapılması önerilir.

Genetik araştırma: Azoospermi ve şiddetli oligozoospermi ile birlikte genetik bozukluklar da bulunabilir. Genetik bozukluklar sperm yapımını bozarak veya spermin taşınmasını engelleyerek erkekte infertiliteye neden olabilirler. Erkek infertilitesiyle ilişkili olarak 3 genetik faktör bilinmektedir: i) konjenital vaz agenezi nedeni olan kistik fibrozis gen mutasyonları; ii) testis fonksiyonlarını bozan kromozom anomalileri; ve iii) İzole spermatogenez defekti yapabilen Y-kromozom mikrodelesyonları.

Konjenital bilateral vaz agenezi ile kistik fibrozis transmembran konduktans regülatör gen (CFTR) mutasyonları arasında anlamlı ilişki bulunmaktadır (Chillon 1995). Klinik olarak kistik fibrozisi bulunan erkeklerin hemen tamamında vaz deferenslerin konjenital yokluğu da söz konusu olup, kistik fibrozisin başka klinik bulgusunun bulunmadığı bilateral vaz agenezi olgularının ise sadece 2/3’ünde günümüzde kullanılan testler ile CFTR gen mutasyonu saptanabilmektedir. Dolayısıyla, konjenital bilateral vaz agenezi bulunan erkeklerin CFTR genlerinde de bir anormallik taşıyabilecekleri akılda tutulmalıdır. Bu nedenle, böyle bir erkeğin spermi kullanılarak ÜYT uygulanacaksa, CFTR gen mutasyonu bakımından eşinin de test edilmesi önem taşır. Konjenital bilateral vaz agenezli bir erkeğin spermi kullanılmadan önce kadından CFTR mutasyonlarına yönelik genetik analiz istenmelidir.

Azoospermik erkeklerin %10-15’inde, oligozoospermik erkeklerin %5’inde, normal erkeklerin ise <%1’inde karyotip analizinde bozukluk bulunur (De Braekeleer 1991).

Y-kromozom mikrodelesyonuna azoospermik veya şiddetli oligozoospermik erkeklerin %10-15’inde rastlanılır (Pryor 1997). Bu nedenle, nonobstrüktif azoospermisi ya da şiddetli oligozoospermisi bulunan erkeklerin, kromozom anomalisi veya Y-kromozomu mikrodelesyonu taşıyabilecekleri konusunda bilgilendirilmeleri gerekir. Böyle erkeklerden spermleri ICSI’de kullanılmadan önce karyotip analizi ve Y-kromozom mikrodelesyonu testleri istenmelidir. Erkek ya da kadında genetik bir bozukluktan şüphelenilirse, genetik danışmanlık önerilebilir ama böyle bir bozukluk kesin olarak ortaya konmuş ise genetik bilgilendirme mutlaka yapılmalıdır.

Sonuç olarak; ister doğal yolla gebelik beklensin isterse ÜYT kullanılsın, infertilite tedavisinde başarılı olabilmek için erkeğin iyi bir klinik muayenesinin ve laboratuvar testlerinin yapılması şarttır. Bununla birlikte kadının da eş-zamanlı değerlendirilmesi gerekir. Ancak bu şekilde gereksiz girişimlerden ve istenmeyen yan etkilerinden kaçınılarak uygun tedavi seçimi yapılabilir.

KAYNAKLAR

1. Ayvaliotis B, Bronson R, Rosenfeld D, Cooper G. Conception rates in couples where autoimmunity to sperm is detected. Fertil Steril 1985 May;43(5):739-42.

2. Behre HM, Yeung CH, Holfstein AF, Weinbauer GF, Gassner P, Nieschlag E: Diagnosis of male infertility and hypogonadisim. Andrology; Nieschlag E, Behre HM (eds), s. 90-125, Springer-Verlag, Berlin, 2001.

3. Benoff S, Cooper GW, Hurley I, Napolitano B, Rosenfeld DL, Scholl GM, Hershlag A. Human sperm fertilizing potential in vitro is correlated with differential expression of a head-specific mannose-ligand receptor. Fertil Steril 1993 Apr;59(4):854-62.

4. Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med 1993 Feb 18;328(7):490-5.

5. Carter SS, Shinohara K, Lipshultz LI. Transrectal ultrasonography in disorders of the seminal vesicles and ejaculatory ducts. Urol Clin North Am 1989 Nov;16(4):773-90.

6. Chillon M, Casals T, Mercier B, Bassas L, Lissens W, Silber S, Romey MC, Ruiz-Romero J, Verlingue C, Claustres M, et al. Mutations in the cystic fibrosis gene in patients with congenital absence of the vas deferens. N Engl J Med 1995 Jun 1;332(22):1475-80.

7. CLIA web sitesi: www.hcfa.gov/medicaid/clia/clia-home.htm

8. De Braekeleer M, Dao TN. Cytogenetic studies in male infertility: a review. Hum Reprod 1991 Feb;6(2):245-50.

9. Fenichel P, Donzeau M, Farahifar D, Basteris B, Ayraud N, Hsi BL. Dynamics of human sperm acrosome reaction: relation with in vitro fertilization. Fertil Steril 1991 May;55(5):994-9.

10. Franken DR, Oehninger S, Burkman LJ, Coddington CC, Kruger TF, Rosenwaks Z, Acosta AA, Hodgen GD. The hemizona assay (HZA): a predictor of human sperm fertilizing potential in in vitro fertilization (IVF) treatment. J In Vitro Fert Embryo Transf 1989 Feb;6(1):44-50.

11. Glatstein IZ, Harlow BL, Hornstein MD. Practice patterns among reproductive endocrinologists: further aspects of the infertility evaluation. Fertil Steril 1998 Aug;70(2):263-9.

12. Huszar G, Vigue L, Morshedi M. Sperm creatine phosphokinase M-isoform ratios and fertilizing potential of men: a blinded study of 84 couples treated with in vitro fertilization. Fertil Steril 1992 Apr;57(4):882-8.

13. Jarow JP. Transrectal ultrasonography of infertile men. Fertil Steril 1993 Dec;60(6):1035-9.

14. Jarow JP: Life-threatening conditions associated with male infertility. Urol Clin North Am, 21: 409-415, 1994.

15. Jarow JP, Sharlip ID, Belker AM, Lipshultz LI, Sigman M, Thomas AJ, Schlegel PN, Howards SS, Nehra A, Damewood MD, Overstreet JW, Sadovsky R; Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association Inc. Best practice policies for male infertility. J Urol 2002 May;167(5):2138-44.

16. Kim JG, Parthasarathy S. Oxidation and the spermatozoa. Semin Reprod Endocrinol 1998;16(4):235-9.

17. Kruger TF, Acosta AA, Simmons KF, Swanson RJ, Matta JF, Oehninger S. Predictive value of abnormal sperm morphology in in vitro fertilization. Fertil Steril 1988 Jan;49(1):112-7.

18. Lee JD, Kamiguchi Y, Yanagimachi R. Analysis of chromosome constitution of human spermatozoa with normal and aberrant head morphologies after injection into mouse oocytes. Hum Reprod 1996 Sep;11(9):1942-6.

19. Meschede D, Behre HM, Nieschlag E. Endocrine and spermatological characteristics of 135 patients with bilateral megalotestis. Andrologia 1995 Jul-Aug;27(4):207-12.

20. Osawa Y, Sueoka K, Iwata S, Shinohara M, Kobayashi N, Kuji N, Yoshimura Y. Assessment of the dominant abnormal form is useful for predicting the outcome of intracytoplasmic sperm injection in the case of severe teratozoospermia. J Assist Reprod Genet 1999 Sep;16(8):436-42.

21. Pavlovich CP, King P, Goldstein M, Schlegel PN. Evidence of a treatable endocrinopathy in infertile men. J Urol 2001 Mar;165(3):837-41.

22. Pisarska MD, Casson PR, Cisneros PL, Lamb DJ, Lipshultz LI, Buster JE, Carson SA. Fertilization after standard in vitro fertilization versus intracytoplasmic sperm injection in subfertile males using sibling oocytes. Fertil Steril 1999 Apr;71(4):627-32.

23. Pryor JL, Kent-First M, Muallem A, Van Bergen AH, Nolten WE, Meisner L, Roberts KP. Microdeletions in the Y chromosome of infertile men. N Engl J Med 1997 Feb 20;336(8):534-9.

24. Smith RG, Johnson A, Lamb D, Lipshultz LI. Functional tests of spermatozoa. Sperm penetration assay. Urol Clin North Am 1987 Aug;14(3):451-8.

25. Thonneau P, Marchand S, Tallec A, Ferial ML, Ducot B, Lansac J, Lopes P, Tabaste JM, Spira A. Incidence and main causes of infertility in a resident population (1,850,000) of three French regions (1988-1989). Hum Reprod 1991 Jul;6(6):811-6.

26. WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. 4th edition, Cambridge University Press, 1999.

27. Wolff H, Anderson DJ. Immunohistologic characterization and quantitation of leukocyte subpopulations in human semen. Fertil Steril 1988 Mar;49(3):497-504.